ＨＬＡクラスＩ／ＩＩ分子結合ペプチド・結合モチーフの解析と免疫療法への応用

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 先端技術を駆使したＨＬＡ多型・進化・疾病に関する統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22133005
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 西村 泰治 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (10156119)
• 研究分担者: 入江 厚 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 講師 (30250343)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: がん免疫療法 / がん抗原 / ペプチドワクチン / キラーＴ細胞 / ヘルパーＴ細胞 / トランスジェニックマウス / HLA-DR4 / 炎症性大腸疾患

研究実績の概要

① CTLとTh細胞を誘導し強い抗腫瘍免疫を誘導する癌抗原ペプチドの同定
肝細胞癌に高発現する癌胎児性抗原であるGlypican-3 (GPC3)のアルゴリズム解析により、日本人で頻度が高いHLAクラスⅡ分子に結合すると推定されたGPC3長鎖ペプチド(LP)のうち、我々が同定した癌細胞を傷害するHLA-A2あるいはA24拘束性CTLを誘導する、短鎖ペプチド(SP)を内包するものを含め５種類合成した。全てのGPC3-LPがTh1細胞を誘導し、抗原提示に関わるHLAクラスⅡ分子を特定した。誘導したTh1細胞は、GPC3蛋白質を負荷した樹状細胞に反応し、これらのLPがGPC3蛋白質が分解されて産生されうることを証明した。さらに、ヒトT細胞のin vitro培養系ならびにHLA-A2 Tgmのin vivo免疫応答系を利用して、Th1細胞のみならず樹状細胞による交差抗原提示により、CTLをも活性化できるGPC3-LPを１種類同定した。また健康人のみならず肝細胞癌患者の末梢血中に、GPC3-LP特異的Th1細胞が存在し、これらがGPC3-SPワクチンを頻回接種した患者で著明に増加し、これが予後良好因子となりうることを発見した。

② HLA-DR4-トランスジェニックマウス（Tgm）が自然発症する炎症性大腸疾患の解析
既に作成した、第３染色体テロメア側に多数のHLA-DR4/I-Edキメラ分子遺伝子が挿入されたホモ接合体Tgmの多くは、重篤な炎症性大腸疾患を発症する。この病因を突き止めるために、抗生剤投与、MHCクラスⅡやIL-6の欠損マウスとの交配、腸管浸潤細胞の解析を実施した。その結果、ホモ接合体マウスの大腸上皮細胞にはIL-17産生Ｔ細胞が多数存在し、抗生剤投与およびIL-6の欠損は大腸炎発症をほぼ完全に抑制した。以上より、腸内細菌やTh17細胞が大腸炎の発症に関与することが示された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A clinical trial of multiple peptides vaccination for advanced head and neck cancer patients induced immune responses and prolonged OS (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshitake, Y., Nishimura Y., Nakamura Y., Shinohara, M.
  • 雑誌名: OncoImmunology ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer immunotherapy using novel tumor-associated antigenic peptides identified by genome-wide cDNA microarray analyses (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, Y., Tomita, Y., Yuno, A., Yoshitake, Y., Shinohara, M.
  • 雑誌名: Cancer Science ページ: in press
  • DOI: 10.1111/cas.12650
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phase II clinical trial of multiple peptide vaccination for advanced head and neck cancer patients revealed induction of immune responses and improved OS (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshitake, Y., Fukuma, D., Yuno, A., Hirayama, M., Nakayama, H., Tanaka. T., Nagata, M., Takamune, Y., Kawahara, K., Nakagawa, Y., Yoshida, R., Hirosue, A., Ogi, H., Hiraki, A. , Jono, H., Hamada, A., Yoshida, K., Nishimura, Y., Nakamura, Y., Shinohara, M.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 21 ページ: 312-321
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0202
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of immunogenic LY6K long peptide encompassing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes and eliciting CD4+ T-cell immunity in patients with malignant desease (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita, Y.*, Yuno, A.*, Tsukamoto, H., Senju, S., Kuroda, Y., Hirayama, M., Imamura, Y., Yatsuda, J., Sayem, M. A., Irie, A., Hamada A., Jono, H., Yoshida, K., Tsunoda, T, Daigo, Y., Kohrogi, H., Yoshitake, Y., Nakamura,Y., Shinohara, M., Nishimura, Y.
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 3 ページ: e28100
  • DOI: 10.4161/onci.28100
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural basis for the specific recognition of the major antigenic peptide from the Japanese cedar pollen allergen Cry j 1 by HLA-DP5 (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusano, S., Kukimoto-Niino, M., Satta, Y., Ohsawa, N., Uchikubo-Kamo, T., Wakiyama, M., Ikeda, M., Terada, T., Yamamoto, K., Nishimura, Y., Shirouzu, M., Sasazuki, T., Yokoyama, S.
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 巻: 426 ページ: 3016-3027
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2014.06.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IL-6-mediated environmental conditioning of defective Th1 differentiation dampens anti-tumor immune responses in old age (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H., Senju, S., Swain, S., Nishimura, Y
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Novel HLA-DR4 transgenic mice that develop sever colitis and pneumonia with serious defects in lymphoid organs (2014)
  • 著者名/発表者名: Irie, A., Michibata, Y., Kubo, T., Imamura, T., Takeda, N., Araki, K., Shibuya, I., Sogo, S., Nishimura, Y.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] An IMP-3-derived long peptide encompassing CTL and promiscuous Th cell epitopes can be efficiently cross-presented by using a novel liposome (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirayama, M., Tomita, Y., Yuno, A., Mohammad Abu Sayem.,Tsukamoto, H., Senju, S., Yoshitake, Y., Shinohara, M., Nishimura, Y.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Efficient crosspresentaion of TAA-derived long peptides encompassing CTL and promiscuous Th cell epitopes using a novel liposome (2014)
  • 著者名/発表者名: Md Abu Sayem, Tomita, Y., Yuno, A., Hirayama, M., Tsukamoto, H., Senju, S., Nakatsura, T., Nishimura, Y.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Cancer Immunotherapy Using Novel Tumor-associated Antigenic Peptides and Human iPS Cell-derived Dendritic Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Nishimura
  • 学会等名: 45th International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund
  • 発表場所: パレスホテル（東京都）
  • 年月日: 2014-11-18 – 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] 癌胎児性抗原IMP-3由来のCTLとTh細胞の誘導活性を併せ持つ癌抗原ペプチドの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平山真敏、冨田雄介、湯野晃、塚本博丈、千住覚、MD Abu Sayem、吉武義泰、濱田哲暢、城野博史、角田卓也、中村祐輔、篠原正徳、西村泰治
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 腫瘍関連抗原特異的なCTLとTh1細胞を活性化するTh細胞エピトープの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 湯野晃、冨田雄介、平山真敏、福間大喜、吉武義泰、尾木秀直、中山秀樹、平木昭光、角田卓也、醍醐弥太郎、中村祐輔、西村泰治、篠原正徳
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 担がん個体におけるIL-6シグナルを介したCD4+T細胞性腫瘍免疫の抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村泰治、千住覚、Swain Susan、塚本博丈
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会（シンポジウム）
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 癌胎児性抗原IMP-3由来のCTLとTh1細胞の誘導活性を併せ持つ単一癌抗原ペプチドの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平山真敏、冨田雄介、湯野晃、塚本博丈、千住覚、Mohammad Abu Sayem、吉武義泰、福間大喜、吉田浩二、角田卓也、中村祐輔、篠原正徳、西村泰治
  • 学会等名: 第23回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 長崎大学医学部・坂本キャンパス（長崎市）
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-15
• [学会発表] HLA-DR4トランスジェニックマウスのホモ接合体のリンパ組織形成不全と大腸炎および肺炎の発症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 入江厚、道端弥生、久保多津子、今村隆寿、矢津田旬二、竹田直樹、荒木喜美、江藤正俊、澁谷功、十河真司、西村泰治
  • 学会等名: 第23回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 長崎大学医学部・坂本キャンパス（長崎市）
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-15
• [学会発表] Promiscuous oncoantigenic long peptides activating both tumor-reactive Th1 cells and CTLs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu NISHIMURA, Yusuke TOMITA, Akira YUNO, Hirotake TSUKAMOTO, Satoru SENJUU, Atsushi IRIE, Yasuhiro KURODA, Akinobu HAMADA, Hirofumi JONO, Koji YOSHIDA, Takuya TSUNODA, Yoshihiro YOSHITAKE, Yusuke NAKAMURA, Masanori SHINOHARA
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] 癌胎児性抗原IMP-3由来のCTLとTh1細胞の誘導活性を併せ持つ単一癌抗原ペプチドの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平山真敏、冨田雄介、湯野晃、塚本博丈、千住覚、Mohammad Abu Sayem、吉武義泰、福間大喜、角田卓也、吉田浩二、中村祐輔、篠原正徳、西村泰治
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] Long peptide-based cancer immunotherapy targeting both tumor antigen-specific CTLs and Th1 cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Nishimura
  • 学会等名: Cancer Immunotherapy Annual Meeting
  • 発表場所: Rheingold Halle Congress Center, Mainz, Germany
  • 年月日: 2014-05-06 – 2014-05-08
  • 招待講演
• [産業財産権] GPC3 EPITOPE PEPTIDES FOR TH1 CELLS AND VACCINES CONTAINING THE SAME (2014)
  • 発明者名: 西村泰治、冨田雄介、大沢龍司
  • 権利者名: 西村泰治、冨田雄介、大沢龍司
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-258759
  • 出願年月日: 2014-12-09
• [産業財産権] IMP-3 OLIGOPEPTIDES AND VACCINES INCLUDING THE SAME (2010)
  • 発明者名: 西村泰治、原尾美智子、角田卓也、中村祐輔
  • 権利者名: 西村泰治、原尾美智子、角田卓也、中村祐輔
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2010327878
  • 出願年月日: 2010-11-30
  • 取得年月日: 2015-03-05
  • 外国