HLA遺伝子群の多様性と疾病解析

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: 先端技術を駆使したＨＬＡ多型・進化・疾病に関する統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22133008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 徳永 勝士 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40163977)
• 研究分担者: 宮川 卓 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (20512263) ; 本多 真 東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, プロジェクトリーダー (50370979)
• キーワード: HLA / 疾病遺伝子 / ナルコレプシー / 自己免疫疾患 / 感染症 / 1型糖尿病

研究概要

本研究では、HLA領域およびゲノム全域における最新の多型解析技術を用いたゲノムワイド関連解析(GWAS)、各々のHLA遺伝子の多型解析、およびリシークエンシングを行い、ナルコレプシーなどの睡眠障害、肝炎などの感染症、1型糖尿病などの免疫関連疾患について病因HLA遺伝子および非HLA遺伝子を特定する。
平成23年度は、小児の1型糖尿病患者における詳細なHLA遺伝子群多型の解析結果、NK細胞受容体およびHLA遺伝子多型の組み合わせとマラリア感受性の関連解析結果、および関節リウマチについての大規模な多施設共同GWASの成果について論文発表した。また、日本人健常群試料について最新のSNP解析技術によるゲノムワイド多型解析およびHLA遺伝子群のタイピングを実施し、HLA領域のSNPハプロタイプとHLAアリルの関係・連鎖不平衡構造を解析するとともに、HLAに働く自然淘汰に関して興味深い結果が得られ、論文投稿中である。また、ナルコレプシー、1型糖尿病、インスリン自己免疫症候群、Stevens-Johnson症候群のゲノムワイド関連解析(GWAS)を実施し、HLA領域および非HLA領域において疾患と強く関連する候補SNPsを検出した。現在これらのreplication studyおよび第一義的感受性遺伝子の特定を実施中である。さらに、ゲノムワイドSNPアレイのデータよりCNV(コピー数変異)の解析法を確立し、ナルコレプシーについてゲノムワイドなCNV解析を行ったところ、興味深い結果が得られ、現在論文執筆中である。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

交付申請時に記載した計画の内容に加えて、関節リウマチに関する大規模な多施設共同GWASの成果の論文発表や、インスリン自己免疫症候群、Stevens-Johnson症候群のゲノムワイド関連解析(GWAS)を実現できた。

今後の研究の推進方策

HLA領域のSNPハプロタイプとHLAアリルの連鎖不平衡構造の解析結果、ならびにGWAS後のreplication studyおよび第一義的遺伝子多型の同定作業を進め、論文発表を目指す。また、平行して相互作用解析、パスウェイ解析なども導入して疾患発症機序の解明に貢献する。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic Characteristics on HLA-Class II and Class I among Japanese Type1A and Type 1B Diabetic Children and Their Families (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugihara S, Ogata T, Kawamura T, Urakami T, Takemoto K, Kikuchi N, Takubo N, Tsubouchi K, Horikawa R, Kobayashi K, Kasahaera Y, Kikuchi T, Koike A, Mochizuki T, Minamitani K, Takaya R, Mochizuki H, Nishii A, Yokota I, Kizaki Z, Mori T, Shimura N, Mukai T, Matsuura N, Fujisawa T, Ihara K, Kosaka K, Kizu R, Takahashi T, Matsuo S, Hanaki K, Igarashi Y, Sasaki G, Soneda S, Teno S, Kanzaki S, Saji H, Tokunaga K, Amemiya, S, The Japanese Study Group of Insulin Therapy for Childhood and Adolescent Diabetes (JSGIT)
  • 雑誌名: Pediatric Diabetes 巻: 13 ページ: 33-44
  • DOI: 10.1111/j.1399-5448.2011.00833.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significant association of KIR2DL3-HLA-C1, combination with cerebral malaria and implications for co-evolution of KIR and HLA (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirayasu K, Ohashi J, Kashiwase K, Hananantachai H, Naka I, Ogawa A, Takanashi M, Satake M, Nakajima K, Parham P, Arase H, Tokunaga K, Patarapotikul J, Yabe T
  • 雑誌名: PLoS Pathogens 巻: 8 ページ: e1002565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple novel loci associated with rheumatoid arthritis in the Japanese population (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Terao C, Ikari K, Kochi Y, Ohmura K, Suzuki A, Kawaguchi T, Stahl E, Kurreman F, Nishida N, Ohmiya H, Myouzen K, Takahashi M, Sawada T, Nishioka Y, Yukioka M, Matsubara T, Wakitani S, Teshima R, Tohma S, Takasugi K, Shimada K, Murasawa A, Honjo S, Matsuo K, Tanaka H, Tajima K, Suzuki T, Iwamoto T, Kawamura Y, Tanii H, Okazaki Y, Sasaki T, Gregersen PK, Padyukov L, Worthigton J, Siminovitch KA, Lathrop M, Taniguchi A, Takahashi A, Tokunaga K, Kubo M, Nakamura Y, Kamatani N, Mimori T, Plenge RM, Yamanaka H, Momohara S, Yamada R, Matsuda F, Yamamoto K
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 44(Online pub. : 25 March, 2012)
  • DOI: 10.1038/ng.2231
  • 査読あり
• [学会発表] Lessons from genome-wide search for disease-related genes (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga K
  • 学会等名: 20^<th> Annual Conference of Korean Genome Organization
  • 発表場所: Gangoe-myeon,韓国(招待講演)
  • 年月日: 20110901-20110902
• [学会発表] HLA and population genetics (2011)
  • 著者名/発表者名: Juji T, Tokunaga K
  • 学会等名: 22^<nd> Regional Congress of the International Society of Blood Transfusion
  • 発表場所: 台北,台湾(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-21