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2012 年度 実績報告書

HLA遺伝子群の多様性と疾病解析

計画研究

研究領域先端技術を駆使したHLA多型・進化・疾病に関する統合的研究
研究課題/領域番号 22133008
研究機関東京大学

研究代表者

徳永 勝士  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40163977)

研究分担者 宮川 卓  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20512263)
本多 真  公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, プロジェクトリーダー (50370979)
研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2015-03-31
キーワードHLA / 疾病遺伝子 / ナルコレプシー / 自己免疫疾患 / 感染症 / 1型糖尿病
研究実績の概要

本研究では、HLA領域およびゲノム全域における最新の多型解析技術を用いたゲノムワイド関連解析(GWAS)、各々のHLA遺伝子の多型解析、およびリシークエンシングを行い、ナルコレプシーなどの睡眠障害、肝炎などの感染症、1型糖尿病などの免疫関連疾患について病因HLA遺伝子および非HLA遺伝子を特定する。
平成24年度は、関節リウマチの発症、B型肝炎ウイルスの排除、および原発性胆汁性肝硬変の発症についての大規模な多施設共同GWASを実施し、それぞれ9種類、1種類、2種類の新たな感受性遺伝子を同定して論文発表した。これらの成果により、発症感受性や抵抗性の機序について理解が深まった。B型肝炎の感受性遺伝子であるHLA-DPがウイルス排除にも関わることがわかり、一方、原発性胆汁性肝硬変の発症にはTH1細胞およびB細胞の分化・増殖が関与すると推定された。さらに、日本人およびタイ人結核についてGWASメタ解析を実施し、1個の新規感受性遺伝子を同定して論文発表した。スティーブンスジョンソン症候群については、HLA-A*0206とTLR遺伝子多型との間で発症リスクを相乗的に高める相互作用を見出し論文報告した。日本人一般集団では、HLA-DPB1*0401に正の自然淘汰が働いていることも見出し論文報告した。ナルコレプシーについては、これまでのゲノム解析に基づいて、発症機序に自己免疫およびカルニチンシャトルの異常を想定している。そこでL-カルニチンをナルコレプシー患者に経口投与したところ、居眠り時間の有意な減少を観察した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

交付申請書に記載した計画を順調に達成し、その多くを論文発表した。特に6種の免疫関連疾患についてゲノムワイド関連解析(GWAS)等を実施し、HLAと非HLA遺伝子の関連を見出した。

今後の研究の推進方策

未発表のGWAS成果について論文報告するとともに、GWAS後のreplication studyや第一義的遺伝子多型の同定作業を進め、論文発表を実現する。また、機能解析グループとの連携を深めるとともに、相互作用解析、パスウェイ解析なども導入して疾患発症機序の解明を目指す。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 4件) 図書 (1件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Effects of oral L-carnitine administration in narcolepsy patients: a randomized, double-blind, cross-over and placebo-controlled trial.2013

    • 著者名/発表者名
      Miyagawa T 他
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 8(1) ページ: e53707

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0053707

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Meta-analysis identifies nine new loci associated with rheumatoid arthritis in the Japanese population.2012

    • 著者名/発表者名
      Okada Y 他
    • 雑誌名

      Nat. Genet.

      巻: 44(5) ページ: 511-517

    • DOI

      10.1038/ng.2231.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genomic-wide association studies of tuberculosis in Asians identify distinct at-risk locus for young tuberculosis.2012

    • 著者名/発表者名
      Mahasirimongkol S 他
    • 雑誌名

      J. Hum. Genet.

      巻: 57(6) ページ: 363-367

    • DOI

      10.1038/jhg.2012.35.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genome-wide association study confirming association of HLA-DP with protection against chronic hepatitis B and viral clearance in Japanese and Korean.2012

    • 著者名/発表者名
      Nishida N 他
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 7(6) ページ: e39175

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0039175

    • 査読あり
  • [雑誌論文] HLA-A*0206 with TLR3 polymorphisms exerts more than additive effects in Stevens-Johnson syndrome with severe ocular surface complications.2012

    • 著者名/発表者名
      Ueta M 他
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 7(8) ページ: e43650

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0043650

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genome-wide association study identifies TNFSF15 and POU2AF1 as susceptibility loci for primary biliary cirrhosis in Japanese.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M 他
    • 雑誌名

      Am. J. Hum. Genet.

      巻: 91(4) ページ: 721-728

    • DOI

      10.1016/j.ajhg.2012.08.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evolutionary Analysis of Classical HLA Class I and II Genes Suggests That Recent Positive Selection Acted on DPB1*04#8758;01 in Japanese Population.2012

    • 著者名/発表者名
      Kawashima M 他
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 7(10) ページ: e46806

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0046806

    • 査読あり
  • [学会発表] Genomic approaches to the etiology of autoimmune diseases2012

    • 著者名/発表者名
      Tokunaga K
    • 学会等名
      Centennial of Hashimoto Disease International Symposium Ⅱ - Autoimmune Diseases - Etiology and Therapeutics
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2012-12-02
    • 招待講演
  • [学会発表] Genome-wide search for disease genes and drug response genes: Implications and perspectives2012

    • 著者名/発表者名
      Tokunaga K
    • 学会等名
      The 39th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry ISNAC2012
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2012-11-17
    • 招待講演
  • [学会発表] ナルコレプシーの疾患感受性遺伝子の探索及び治療への応用2012

    • 著者名/発表者名
      宮川 卓
    • 学会等名
      日本睡眠学会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2012-06-30
    • 招待講演
  • [学会発表] Genome-wide approaches to complex disease: advances and perspectives, Genomic Analysis of Diseases Workshop2012

    • 著者名/発表者名
      Tokunaga K
    • 学会等名
      Nature Conference
    • 発表場所
      Hang zhou, China
    • 年月日
      2012-05-18
    • 招待講演
  • [図書] 細胞2013

    • 著者名/発表者名
      澤井裕美
    • 総ページ数
      58
    • 出版者
      ニューサイエンス社
  • [備考] 東京大学大学院医学系研究科人類遺伝学分野

    • URL

      http://www.humgenet.m.u-tokyo.ac.jp/

  • [産業財産権] 眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法2013

    • 発明者名
      上田真由美、外園千恵、木下茂、徳永勝士、澤井裕美
    • 権利者名
      東京大学、京都府立医科大学、凸版印刷株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2013-052232
    • 出願年月日
      2013-03-14

URL: 

公開日: 2018-02-02  

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