ＨＬＡ遺伝子群の多様性と疾病解析

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 先端技術を駆使したＨＬＡ多型・進化・疾病に関する統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22133008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 徳永 勝士 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40163977)
• 研究分担者: 宮川 卓 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20512263) ; 本多 真 公益財団法人東京都医学総合研究所, その他部局等, プロジェクトリーダー (50370979)
• 研究期間 (年度): 2010-06-23 – 2015-03-31
• キーワード: HLA / 病因遺伝子 / ナルコレプシー / 自己免疫疾患 / 感染症

研究概要

本研究では、HLA領域およびゲノム全域における最新の多型解析技術を用いたゲノムワイド関連解析（GWAS）、各々のHLA遺伝子の多型解析、およびリシークエンシングを行い、ナルコレプシーなどの睡眠障害、肝炎などの感染症、１型糖尿病などの免疫関連疾患について病因HLA遺伝子および非HLA遺伝子を特定する。
平成２５年度は、Ｂ型肝炎ウイルスの排除や病態進展、およびスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）の発症についての多施設共同GWASおよびHLA遺伝子群の詳細な多型解析を実施し、新たな感受性遺伝子・アリルを同定して論文発表した。またSJSについてはin silico 立体構造推定を行い、原因薬剤候補とHLA分子の結合性予測を行って論文発表した。関節リウマチに関する最大規模の国際共同研究にも参加し、100種類以上の感受性遺伝子を報告した。これらの成果により、発症・病態の分子機序について理解が深まり、また創薬のターゲットも見出された。また、ナルコレプシーについても最大規模のHLA遺伝子群多型解析を実施して新たな感受性アリルを見出すとともに、コピー数変異（CNV）解析により有意な関連を検出した。すでにGWASで同定した疾患感受性遺伝子(CPT1B)の機能検討により、risk SNPがナルコレプシー群のCPT1機能を有意に低下させること、またCPT1機能低下が臨床症状とも関連することを見出した。自己免疫機序についての検討では、TRIB2自己抗体陽性の患者血清から精製したIgGを脳室内投与すると、マウスのオレキシン細胞の著減が観察された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、スティーブンス・ジョンソン症候群など各種の免疫関連疾患についてゲノムワイド関連解析（GWAS）、HLA遺伝子群の多型解析などを実施し、新たなHLAおよび非HLA感受性遺伝子を見出すとともに、発症・病態機序に関する機能解析も進めた。

今後の研究の推進方策

より大規模なGWASの実施、並びにGWAS後のreplication studyや第一義的遺伝子多型の同定作業を進める。平行して、機能解析グループとの連携を深めるとともに、相互作用解析、パスウェイ解析なども導入して疾患発症機序の解明と創薬ターゲットの検出を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] New susceptibility and resistance HLA-DP alleles to HBV-related diseases identified by a trans-ethnic association study in Asia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Sawai H, Kashiwase K, Minami M, Sugiyama M, Seto WK, Yuen MF, Posuwan N, Poovorawan Y, Ahn SH, Han KH, Matsuura K, Tanaka Y, Kurosaki M, Asahina Y, Izumi N, Kang JK, （省略）, Tokunaga K, and Mizokami M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e86449
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086449
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Wu D, Trynka G, Raj T, Terao C, Ikari K, Kochi Y, Ohmura K, Suzuki A, Yoshida S, Graham RR, Manoharan A, Ortmann W, Bhangale T, Denny JC, （省略）, GARNET consortium, （以下省略）.
  • 雑誌名: Nature 巻: 506 ページ: 376-381
  • DOI: 10.1038/nature12873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lessons from genome-wide search for disease-related genes with special reference to HLA-disease associations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga K
  • 雑誌名: Genes 巻: 5 ページ: e84-96
  • DOI: 10.3390/genes5010084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of CNV (copy number variation) and their associations with narcolepsy in a Japanese population (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki M, Miyagawa T, Toyoda H, Khor SS, Koike A, Nitta A, Akiyama K, Sasaki T, Honda M, and Tokunaga K
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.13.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Independent strong association of HLA-A*02:06 and HLA-B*44:03 with cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe mucosal involvement. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Kaniwa N, Sotozono C, Tokunaga K, Saito Y, Sawai H, Miyadera H, Sugiyama E, Maekawa K, Nakamura R, Nagato M, Aihara M, Matsunaga K, Takahashi Y, Furuya H, Muramatsu M, Ikezawa Z, and Kinoshita S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study of HLA-DQB1*06:02 negative essential hypersomnia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Khor SS, Miyagawa T, Toyoda H, Yamasaki M, Kawamura Y, Tanii H, Okazaki Y, Sasaki T, Lin L, Faraco J, Rico T, Honda Y, Honda M, Mignot E, Tokunaga K.
  • 雑誌名: PeerJ 巻: 1 ページ: e66
  • DOI: 10.7717/peerj.66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Passive transfer of narcolepsy: Anti-TRIB2 autoantibody positive patient IgG causes hypothalamic orexin neuron loss and sleep attacks in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katzav A, Arango MT, Kivity S, Tanaka S, Givaty G, Agmon-LevinN, Honda M, Anaya JM, Chapman J, Shoenfeld Y
  • 雑誌名: J. Autoimmun. 巻: 45 ページ: 24-30
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2013.06.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico risk assessment of HLA-A*02:06-associated Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) caused by cold medicine ingredients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Isogai H, Miyadera H, Ueta M, Sotozono C, Kinoshita S, Tokunaga K, and Hirayama N
  • 雑誌名: J. Toxicol. 巻: 2013 ページ: e514068
  • DOI: 10.1155/2013/514068
  • 査読あり
• [学会発表] ゲノム・遺伝子解析研究がもたらす革新（教育講演）
  • 著者名/発表者名: 徳永勝士
  • 学会等名: 第62回日本医学検査学会
  • 発表場所: サンポートホール高松（高松市）
  • 招待講演
• [学会発表] Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in humans: Associations with disease susceptibilities and drug responses
  • 著者名/発表者名: Katsushi Tokunaga
  • 学会等名: nternational Conference in Medicine and Public Health 2013 (ICMPH2013) “Healthy Society beyond Frontiers”
  • 発表場所: Mahidol University, Siriraj Hospital（タイ国、バンコク市）
  • 招待講演
• [学会発表] 肝炎の診断と治療、（シンポジウム「GWAS成果と応用」）
  • 著者名/発表者名: 徳永勝士
  • 学会等名: 第58回日本人類遺伝学会大会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（仙台市）
  • 招待講演
• [学会発表] ナルコレプシーの感受性遺伝子の探索及び治療への応用
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会（受賞講演）
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（仙台市）
• [学会発表] 10-50 years long-term prognosis of narcolepsy
  • 著者名/発表者名: Honda M, Doi Y, Honda Y
  • 学会等名: Asian Narcolepsy Forum 2013
  • 発表場所: Korea
  • 招待講演
• [備考] 東京大学医学系研究科人類遺伝学分野ホームページ
  • URL: http://www.humgenet.m.u-tokyo.ac.jp/
• [産業財産権] 眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法 (2014)
  • 発明者名: 上田真由美、外園千恵、木下茂、徳永勝士、澤井裕美
  • 権利者名: 京都府立医科大学、東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-052761
  • 出願年月日: 2014-03-14
• [産業財産権] B型肝炎の慢性化に関与するHLA遺伝子多型 (2013)
  • 発明者名: 徳永勝士、澤井裕美、溝上雅史、西田奈央
  • 権利者名: 東京大学、国立国際医療研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2013-179634
  • 出願年月日: 2013-08-30