ＨＬＡ遺伝子群の多様性と疾病解析

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 先端技術を駆使したＨＬＡ多型・進化・疾病に関する統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22133008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 徳永 勝士 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40163977)
• 研究分担者: 宮川 卓 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20512263) ; 本多 真 公益財団法人東京都医学総合研究所, その他部局等, その他 (50370979)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: HLA / 病因遺伝子 / ナルコレプシー / 過眠症 / 肝炎 / 糖尿病 / 薬剤過敏症

研究実績の概要

ナルコレプシーの大規模検体収集を実現し、既知のDQB1感受性アリルDQB1*06:02に加えて新たな感受性アリルDQB1*03:02を同定するとともに、DQB1*06:02と抵抗性アリルDQB1*06:01あるいはDQB1*05:01のヘテロ接合体は抵抗性を示すことを明らかにした。拡大版ゲノムワイド関連解析（GWAS）も修了しており、新規の有望な関連遺伝子を見出している。さらに、HLA-DP遺伝子多型もナルコレプシー感受性と関連することを見出した。また、情動脱力発作を伴わないナルコレプシーについてHLA-DQB1遺伝子の多型を解析した結果、HLA-DQB1*06:02と有意に関連することを確認した。非HLA遺伝子の探索に関しては、真性過眠症のGWASにより、ゲノムワイドな有意水準を満たすSNPをCRAT遺伝子近傍に見出した。既に報告した疾患感受性遺伝子CPT1Bについては、ナルコレプシーおよび過眠症患者でCPT1活性を促進するL-カルニチンの効果を睡眠脳波で検証する臨床研究を行った。睡眠ステージ遷移確率を用いた解析でCPT1活性促進が特に睡眠後半にみられる結果が得られた。共同研究者の宮寺浩子は、HLA-DQタンパク質の安定性がHLA-DQA1アリルおよびDQB1アリルの組み合わせによって大きく異なることを見出し、この安定性が１型糖尿病などの自己免疫疾患の発症に機能的に関わることを提唱した。感冒薬に関連するStevens-Johnson syndromeについては、既に報告したHLA-A*02:06との関連を韓国人において確認するとともに、新たな感受性アリルB*44:03を検出し、インド人、ブラジル人において確認することができた。さらにGWASを実施することにより、新たな感受性遺伝子IKZF1を同定した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] New susceptibility variants to narcolepsy identified in HLA class II region. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Toyoda H, Hirataka A, Kanbayashi T, Imanishi A, Honda M, Tokunaga K, et al.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 24 ページ: 891-898
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu480.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cell surface MHC density profiling reveals instability of autoimmunity-associated HLA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyadera H, Ohashi J, Lernmark A, Kitamura T, Tokunaga K
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 125 ページ: 275-291
  • DOI: 10.1172/JCI74961.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IKZF1, a new susceptibility gene for cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis with severe mucosal involvements. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Sawai H, Sotozono C, Hitomi Y, Kaniwa N, Kim MK, Seo KY, Yoon KC, Joo CK, Kannabiran C, Wakamatsu TH, Sangwan V, Rathi V, Basu S, Ozeki T, Mushiroda T, Sugiyama E, Maekawa K, Nakamura R, Aihara M, Matsunaga K, Sekine A, Gomes JÁP, Hamuro J, Saito Y, Kubo M, Kinoshita S, Tokunaga K.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 巻: 未定 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.12.1916.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune-related pathways including HLA-DRB1*13:02 are associated with panic disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Miyagawa T, Khor SS, Kashiwase K, Sugaya N, Kawamura Y, Umekage T, Kojima H, Saji H, Miyashita A, Kuwano R, Kaiya H, Kasai K, Tanii H, Tokunaga K, Sasaki T.
  • 雑誌名: Brain Behav. Immun. 巻: 未定 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2015.01.002.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-accuracy imputation for HLA class I and II genes based on high-resolution SNP data of population-specific references. (2015)
  • 著者名/発表者名: Khor SS, Yang W, Kawashima M, Kamitsuji S, Zheng X, Nishida N, Sawai H, Toyoda H, Miyagawa T, Honda M, Kamatani N, Tokunaga K.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J. 巻: 未定 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/tpj.2015.4.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Independent strong association of HLA-A*02:06 and HLA-B*44:03 with cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe mucosal involvement. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Kaniwa N, Sotozono C, Tokunaga K, Saito Y, Sawai H, Miyadera H, Sugiyama E, Maekawa K, Nakamura R, Nagato M, Aihara M, Matsunaga K, Takahashi Y, Furuya H, Muramatsu M, Ikezawa Z, Kinoshita S.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 4 ページ: e4862
  • DOI: 10.1038/srep04862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of CNV (copy number variation) and their associations with narcolepsy in a Japanese population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki M, Miyagawa T, Toyoda H, Khor SS, Koike A, Nitta A, Akiyama K, Sasaki T, Honda M, Tokunaga K.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 59 ページ: 235-240
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.13.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incrased plasma IL-6, IL-8, TNF-alpha and G-CSF in Japanese narcolepsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Honda M, Toyoda H, Kodama T.
  • 雑誌名: Hum. Immunol. 巻: 75 ページ: 940-944
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2014.06.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-ethnic study confirmed independent associations of HLA-A*02:06 and HLA-B*44:03 with cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe ocular surface complications. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Kannabiran C, Wakamatsu TH, Kim MK, Yoon K-C, Seo KY, Joo C-K, Sangwan V, Rathi V, Basu S, Shamaila A, Lee HS, Yoon S, Sotozono C, Gomes JAP, Tokunaga K, Kinoshita S.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 4 ページ: e5981
  • DOI: 10.1038/srep05981.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Challenges in diagnosing narcolepsy without cataplexy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Baumann CR, Mignot E, Lammers GJ, Overeem S, Arnulf I, Rye D, Dauvilliers Y, Honda M, Owens JA, Plazzi G, Scammell TE.
  • 雑誌名: Sleep 巻: 37 ページ: 1035-42
  • DOI: 10.5665/sleep.3756.
  • 査読あり
• [学会発表] CPT1 activity is a risk factor for narcolepsy: possible contribution of dietary habit (2015)
  • 著者名/発表者名: Honda M
  • 学会等名: Symposium “Narcolepsy in Asia”, World Association of Sleep Medicine
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-03-15 – 2015-03-15
  • 招待講演
• [学会発表] 肝炎、結核に見る病原微生物と宿主ゲノムの相互作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永勝士
  • 学会等名: シンポジウム「病原微生物との闘いとその戦果：先端生命科学からグローバルヘルスまで」、第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都府京都市
  • 年月日: 2014-10-16 – 2014-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] Complex diseaseの遺伝子探索：現状と課題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永勝士
  • 学会等名: セッション：個別化医療に向けたゲノム解析、生命医薬情報学連合大会2014
  • 発表場所: 仙台国際センター、宮城県仙台市
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] HLA and non-HLA susceptibility genes to human immune-mediated diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsushi Tokunaga
  • 学会等名: Siriraj International Conference in Medicine and Public Health 2014
  • 発表場所: Siriraj Hospital, Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-24
  • 招待講演
• [学会発表] 過眠症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 本多 真
  • 学会等名: 「ICSD-3の概要と我が国の睡眠医療医学の課題」、第39回日本睡眠学会
  • 発表場所: あわぎんホール、ホテルクレメント徳島、徳島県徳島市
  • 年月日: 2014-07-03 – 2014-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] ナルコレプシーの長期予後 (2014)
  • 著者名/発表者名: 本多 真、羽澄 恵、土井由利子、高橋康郎、本多 裕
  • 学会等名: シンポジウム「ナルコレプシー：基礎から臨床までの最新の知見」、第39回日本睡眠学会
  • 発表場所: あわぎんホール、ホテルクレメント徳島、徳島県徳島市
  • 年月日: 2014-07-03 – 2014-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] ナルコレプシーの感受性遺伝子の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓
  • 学会等名: シンポジウム「ナルコレプシー：基礎から臨床までの最新の知見」、日本睡眠学会第39回定期学術集会
  • 発表場所: あわぎんホール、ホテルクレメント徳島、徳島県徳島市
  • 年月日: 2014-07-03 – 2014-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム解析から医療へ貢献する：薬剤応答遺伝子を中心に (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永勝士
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2014・第22回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: ビッグサイトTFTホール、東京都江東区
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-06-28
  • 招待講演
• [学会発表] Search for drug response genes: towards clinical application (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsushi Tokunaga
  • 学会等名: International Seminar and Workshop on Molecular Medicine: From Basic Science to Clinical Care
  • 発表場所: Yarsi University, Jakarta, Indonesia
  • 年月日: 2014-04-15 – 2014-04-15
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科人類遺伝学分野 ホームページ
  • URL: http://www.humgenet.m.u-tokyo.ac.jp/
• [産業財産権] B型肝炎の慢性化の素因の検出方法 (2014)
  • 発明者名: 徳永勝士、澤井裕美、溝上雅史、西田奈央
  • 権利者名: 東京大学、国立国際医療センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PYC/JP2014/072649
  • 出願年月日: 2014-08-28
  • 外国