がんの統合的ゲノム・エピゲノム解析と治療標的分子シーズの探索

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 22134002
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551)
• 研究分担者: 小崎 健一 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50270715) ; 井上 純 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (50568326) ; 谷本 幸介 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (60611613)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ゲノム・エピゲノム解析 / がん治療標的分子 / バイオリソース / オミクス / オートファジー / NRF2 / miRNA / 薬剤耐性

研究実績の概要

がんの統合的ゲノム・エピゲノム解析と治療標的分子シーズの探索を推進するために、がん幹細胞、EMT制御異常、ならびに浸潤・転移に関する新規in vitro/in vivo実験モデル系を開発した。さらに、食道扁平上皮がんなど種々のがん腫を対象にオミクス解析を実施して各種がんのゲノム・エピゲノム解析データ、腫瘍バンク、組織アレイ等の技術とバイオリソースを整備した。取得したがんマルチオミクス情報に基づきシステム生物学的アプローチで、がん特性の分子機序を解明し、がん個性診断バイオマーカーや分子標的治療のシーズを探索した。平成26年度は、種々のがん種由来細胞株におけるオートファジー活性を測定することにより、オートファジー障害を持つがん細胞およびその原因遺伝子の異常を特定した。オートファジーに変調のあるがんにおいて抗酸化応答転写因子のNRF2は恒常的な活性化傾向にあることから、NRF2転写活性の抑制を指標としたレポーターシステムを構築してmiRNAライブラリースクリーニングを実施した。その結果、NRF2転写活性を負に制御する4種のmiRNAs（miR-507, -634, -450a, -129-5p）を同定し、これらの発現状態の定量的スコア化が食道扁平上皮がんの予後予測のバイオマーカーとして有用であることを確認した。さらに、miR-634の標的がオートファジー活性、ROS消去、ミトコンドリア恒常性、細胞死阻害に関与する複数遺伝子であることを明らかにし、マウス担がんモデルにおいてmiR-634投与による顕著な抗腫瘍効果、及びCDDP薬剤耐性食道がん細胞におけるin vitro 細胞死誘導の増強効果を確認した。これらの結果より、オートファジー活性に基づいたがんの個別化治療法の開発とマイクロRNA創薬の可能性が示された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] High expression of p62 protein is associated with poor prognosis and aggressive phenotypes in endometrial cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwadate R, Inoue J, Tsuda H, Takano H, Furuya K, Hirasawa A, Aoki D, Inazawa J
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: - ページ: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diverse involvement of isoforms and gene aberrations of Akt in human lung carcinomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Dobashi Y, Tsubochi H, Matsubara H, Inoue J, Inazawa J, Endo S, Ooi A
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.12669. 2015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High expression of SQSTM1/p62 protein is associated with poor prognosis in epithelial ovarian cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwadate R, Inoue J, Tsuda H, Takano M, Furuya K, Hirasawa A, Aoki D, Inazawa J
  • 雑誌名: Acta Histochemica Cytochemica 巻: 47 ページ: 295-301
  • DOI: 10.1267/ahc.14048.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of SMYD2 contributes to malignant outcome in gastric cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Komatsu S, Ichikawa D, Hirajima S, Nagata H, Nishimura Y, Kawaguchi T, Miyamae M, Okajima W, Ohashi T, Konishi H, Shiozaki A, Fujiwara H, Okamoto K, Tsuda H, Imoto I, Inazawa J, Otsuji E
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 112 ページ: 357-64
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.543
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Integrated genomic and functional analyses reveal glyoxalase I as a novel metabolic oncogene in human gastric cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoda F, Arai Y, Okada N, Shimizu H, Miyamoto M, Kitagawa N, Katai H, Taniguchi H, Yanagihara K, Imoto I, Inazawa J, Ohki M, Shibata T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34 ページ: 1196-206
  • DOI: 10.1038/onc.2014.57
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NF-κB Inducing Kinase, a Central Signaling Component of the Non-Canonical Pathway of NF-κB, Contributes to Ovarian Cancer Progression (2014)
  • 著者名/発表者名: Uno M, Saitoh Y, Mochida K, Tsuruyama E, Kiyono T, Imoto I, Inazawa J, Yuasa Y, Kubota T, Yamaoka S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e88347
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088347
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura J, Yamamoto M, Hayashi S, Ohyashiki K, Ando K, Brodsky AL, Noji H, Kitamura K, Eto T, Takahashi T, Masuko M, Matsumoto T, Wano Y, Shichishima T, Shibayama H, Hase M, Li L, Johnson K, Lazarowski A, Tamburini P, Inazawa J, Kinoshita T, Kanakura Y
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 370 ページ: 632-9
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1311084
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] γ-Glutamylcyclotransferase as a novel immunohistochemical biomarker for the malignancy of esophageal squamous tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Takemura K, Kawachi H, Eishi Y, Kitagaki K, Negi M, Kobayashi M, Uchida K, Inoue J, Inazawa J, Kawano T, Board PG
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 45 ページ: 331-41
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2013.09.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dobashi Y, Sato E, Oda Y, Inazawa J, Ooi A: Significance of Akt activation and AKT gene increases in soft tissue tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Dobashi Y, Sato E, Oda Y, Inazawa J, Ooi A
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 45 ページ: 127-36
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2013.09.009.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The impact of miRNA-based molecular diagnostics and treatment of NRF2-stabilized tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Inoue J, Kawano T, Kozaki K, Omura K, Inazawa J
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 12 ページ: 58-68
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0246-T
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Exploration of mechanisms for chromothripsis by irradiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Morishita M. Muramatsu T. Hayashi S. Hirai M. Suto Y. Konishi T. Moriyama K. Inazawa J
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • 招待講演
• [学会発表] The hypusine cascade promotes cancer progression and metastasis through the regulation of RhoA in squamous cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu T.Kozaki K. Imoto S.Yamaguchi R. Tsuda H.Kawano T. Morishita M.Miyano S. Inazawa J
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • 招待講演
• [学会発表] Function-based screening of cancer-related miRNAs (2015)
  • 著者名/発表者名: Inazawa J
  • 学会等名: Seoul National University Cancer Research Center Symposium
  • 発表場所: Hwasun, Korea
  • 年月日: 2015-03-31 – 2015-04-03
  • 招待講演
• [学会発表] Exploring cancer-related miRNAs by function-based screening (2014)
  • 著者名/発表者名: Inazawa J
  • 学会等名: International conference on the 19th Annual Meeting of Korean Society of cancer Prevention
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-13
  • 招待講演
• [学会発表] Exploring Tumor Suppressor microRNAs Silenced by Tumor-specific DNA Hyper-Methylation in Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Inazawa J
  • 学会等名: the 17th Annual Conference A-IMBN
  • 発表場所: Manila, Philippines
  • 年月日: 2014-12-01 – 2014-12-02
  • 招待講演
• [備考] CGH Data Base
  • URL: http://www.cghtmd.jp/CGHDatabase/index_j.jsp
• [備考] MCG CNV database
  • URL: http://www.cghtmd.jp/CNVDatabase/top.action
• [産業財産権] 卵巣癌の検出方法、及び抑制方法(US分割） (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治・井本逸勢・菊池良子
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学・富士写真フィルム株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特許第8741641号
  • 出願年月日: 2012-10-24
  • 取得年月日: 2014-06-03
  • 外国
• [産業財産権] 卵巣癌の検出方法 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治・井本逸勢・菊池良子
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学・富士フィルム株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特許第5645089号
  • 出願年月日: 2012-09-24
  • 取得年月日: 2014-11-14