治療によって修飾されるがんのゲノミクス解析とバイオマーカー探索

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 22134003
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石川 俊平 東京大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (50418638)
• 研究分担者: 前田 大地 東京大学, 医学部付属病院, 助教 (30585500)
• キーワード: がん / ゲノミクス / 治療薬 / バイオマーカー

研究概要

がんにおける治療薬の効果、副作用に関わるバイオマーカー探索は、市販後ある程度時間がたち多くの臨床サンプルを収集することによって為されるのが通常であり、治験プロトコールの改定といった臨床開発早期における効果的な対応には必ずしも直結しないことが多い。新世代の抗腫瘍薬であり低分子multi-kinase inhibitor、エピゲノム修飾薬などは抗腫瘍性効果の重要標的が必ずしも明確ではなく、ターゲットアプローチによるバイオマーカーの探索を困難にしている。また一方で近年の超並列型シーケンシングの技術によりがんにおける塩基レベルでの体細胞量的、質的ゲノム変異、エピゲノムの変異が全ゲノムスケールで同定可能となっている。
本提案では培養細胞株等を用いて比較的世代の新しい抗腫瘍薬、臨床開発中の新薬を対象に系統的に耐性株を樹立し耐性獲得過程におけるダイナミックなゲノミクス解析を行うことにより治療薬のゲノム、エピゲノムのバイオマーカー候補を同定すること行う。それら候補については機能的実験、実際の臨床検体における奏功性、副作用の発現、耐性の獲得との比較を行うことにより薬剤の真の重要標的分子、バイオマーカーの同定を行う。最終的には臨床開発早期におけるバイオマーカーの同定を可能とし開発側のバイオマーカーを用いた積極的な臨床開発への先鞭をつけることを目的とする。本年は度複数の抗腫瘍薬について耐性獲得が確認されたのに加え、半導体シーケンサーを用いた薬剤耐性の評価に関わる解析技術の一次的な完成をみた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り、薬剤耐性株の樹立が確認されたのに加え半導体シーケンサーを用いた薬剤耐性の評価に関わる解析技術の一次的な完成をみた。

今後の研究の推進方策

計画通り治療、薬剤に応答するダイナミックなゲノム情報の取得を目指す予定である。耐性の起きにくい細胞に関しては継時的な発現解析、functional genomicsの手法等を用いて探索していく予定。

研究成果

• [雑誌論文] ASCL1-coexpression profiling but not single gene expression profiling defines lung adenocarcinomas of neuroendocrine nature with poor prognosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Hiramatsu M, Isagawa T, Ninomiya H, Inamura K, Ishikawa S, Ushijima M, Matsuura M, Jones MH, Shimane M, Nomura H, Ishikawa Y, Aburatani H
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 75 ページ: 119-125
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.05.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臨床病理検査におけるゲノミクス (2011)
  • 著者名/発表者名: 石川俊平、吉本倫子、馬場洋介
  • 雑誌名: 病理と臨床増刊病理診断に役立つ分子生物学 巻: 29 ページ: 492-507
• [雑誌論文] 癌のデジタルトランスクリプトーム解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石川俊平
  • 雑誌名: 医学のあゆみ特集 巻: 36 ページ: 593-598
• [雑誌論文] Homozygously deleted gene DACH1 regulates tumor-initiating activity of glioma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe A, Ogiwara H, Ehata S, Mukasa A, Ishikawa S, Maeda D, Ueki K, Ino Y, Todo T, Yamada Y, Fukayama M, Saito N, Miyazono K, Aburatani H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 26 ページ: 12384-12389
  • DOI: 10.1073/pnas.0906930108
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation profiling of embryonic stem cell differentiation into the three germ layers (2011)
  • 著者名/発表者名: Isagawa T, Nagae G, Shiraki N, Fujita T, Sato N, Ishikawa S, Kume S, Aburatani H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e26052
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0026052
  • 査読あり
• [雑誌論文] B-catenin (CTNNB1) S33C mutation in ovarian microcystic stromal tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Maeda D, Shibahara J, Sakuma T, Isobe M, Teshima S, Mori M, Oda K, Nakagawa S, Taketani Y, Ishikawa S, Fukayama M
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: 35 ページ: 1429-1440
  • DOI: 10.1097/PAS.0b013e31822d6c71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Claudin-18 is an early-stage marker of pancreatic carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Shibahara J, Fukushima N, Shinozaki A, Umeda M, Ishikawa S, Kokudo N, Fukayama M
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 59 ページ: 942-952
  • DOI: 10.1369/0022155411420569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue-specific demethylation in CpG-poor promoters during cellular differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagae G, Isagawa T, Shiraki N, Fujita T, Yamamoto S, Tsutsumi S, Nonaka A, Yoshiba S, Matsusaka K, Midorikawa Y, Ishikawa S, Soejima H, Fukayama M, Suemori H, Nakatsuji N, Kume S, Aburatani H
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 15 ページ: 2710-2721
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr170
  • 査読あり
• [学会発表] Systematic profiling of druggable cancer interactome (2011)
  • 著者名/発表者名: Shumpei Ishikawa
  • 学会等名: JCA-AACR Joint Symposium 2011
  • 発表場所: Nagoya, Japan(愛知県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-03