治療によって修飾されるがんのゲノミクス解析とバイオマーカー探索

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 22134003
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 石川 俊平 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50418638)
• 研究分担者: 前田 大地 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30585500)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ゲノム / バイオマーカー / 治療標的

研究実績の概要

がん治療の効果、副作用に関わるバイオマーカーは、市販後しばらくして多くの臨床サンプルを収集することによって為され臨床開発早期における効果的な対応には必ずしも直結しないことが多い。さらに抗腫瘍性効果の重要標的が必ずしも明確でない新世代の抗腫瘍薬、免疫療法等ではターゲットアプローチによるバイオマーカーの探索を困難にしている。一方で近年の並列型シーケンシングの技術によりがんにおける塩基レベルでの変異が全ゲノムスケールで同定可能となっている。本提案では培養細胞株、臨床検体を用いて比較的世代の新しい抗腫瘍薬、臨床開発中の新薬、免疫療法を対象に系統的にダイナミックなゲノミクス解析を行うことにより治療のゲノムバイオマーカー候補を同定しその検証を
も行う。最終的には臨床開発早期におけるバイオマーカーの同定を可能とし開発側のバイオマーカーを用いた積極的な臨床開発への先鞭をつけることを目的とする。
包括的ゲノミクス解析の対象となる化合物耐性株の樹立を行っている。肝がん細胞株、胃癌細胞株、膵がん細胞株に対して比較的新世代の薬を対象とし耐性の獲得を評価を行っている。また薬剤耐性の評価にかかわる周辺技術の開発については全トランスクリプトレベルの配列解読技術を構築した。Referenceとなるトランスクリプト配列、SNP情報、CNV情報との比較を含め、配列異常解析、発現異常解析、異常バリアント解析を精度よく行うアッセイ手法、アルゴリズムの開発を行った。またより高速、安価に解読するために半導体シーケンサーを用いたデータ取得についてもパイロット実験を開始している。免疫ゲノムレパートリーについては腫瘍に浸潤するがん組織に浸潤するＴリンパ球、Ｂリンパ球の抗原受容体の再構成レパートリーの網羅的探索を実施し腫瘍浸潤リンパ球の獲得免疫の特徴を捉えると共にがん免疫治療バイオマーカーの特定を目指す研究を開始した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

包括的ゲノミクス解析の対象となる化合物耐性株の樹立を行っている。肝がん細胞株、胃癌細胞株、膵がん細胞株に対して比較的新世代の薬を対象とし耐性の獲得を評価を行っている。また薬剤耐性の評価にかかわる周辺技術の開発については全トランスクリプトレベルの配列解読技術を構築した。Referenceとなるトランスクリプト配列、SNP情報、CNV情報との比較を含め、配列異常解析、発現異常解析、異常バリアント解析を精度よく行うアッセイ手法、アルゴリズムの開発を行った。またより高速、安価に解読するために半導体シーケンサーを用いたデータ取得についてもパイロット実験を開始している。免疫ゲノムレパートリーについては腫瘍に浸潤するがん組織に浸潤するＴリンパ球、Ｂリンパ球の抗原受容体の再構成レパートリーの網羅的探索を実施し未知の部分が多い腫瘍浸潤リンパ球の獲得免疫の特徴を捉えると共にがん免疫治療バイオマーカーの特定を目指す研究を開始した

今後の研究の推進方策

包括的ゲノミクス解析の対象となる化合物耐性株の樹立を引き続き行う予定である。耐性株に対しては、包括的トランスクリプトーム解析、ゲノミクス解析を行う。一部の薬剤は可能な薬剤濃度上昇がきわめて緩徐であり別のゲノミクスアプローチにおけるなどを検討する。
またより高速、安価に解読するために半導体シーケンサーを用いたデータ取得についてもパイロット実験を行う。
免疫ゲノムレパートリーについては腫瘍に浸潤するがん組織に浸潤するＴリンパ球、Ｂリンパ球の抗原受容体の再構成レパートリーの網羅的探索を実施し未知の部分が多い腫瘍浸潤リンパ球の獲得免疫の特徴を捉えること目標とする。

研究成果

• [雑誌論文] Enrichment of stem-like cell population comprises transformation ability of Epstein-Barr virus latent membrane protein 2A for non-transformed cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya T, Kikuchi Y, Kunita A, Ishikawa S, Matsusaka K, Hino R, Aburatani H, Fukayama M
  • 雑誌名: Virus Res. 巻: 174(1-2) ページ: 108-15
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2013.03.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide single nucleotide polymorphism arrays as a diagnostic tool in patients with synchronous endometrial and ovarian cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Oda K, Nakagawa S, Murayama-Hosokawa S, Yamamoto S, Ishikawa S, Wang L, Takazawa Y, Maeda D, Wada-Hiraike O, Kawana K, Fukayama M, Aburatani H, Yano T, Kozuma S, Taketani Y.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer. 巻: 22(5) ページ: 725-31
  • DOI: doi: 10.1097/IGC.0b013e31824c6ea6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lung cancer with loss of BRG1/BRM, shows epithelial mesenchymal transition phenotype and distinct histologic and genetic features. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Kishaba Y, Ishikawa S, Sakatani T, Oguni S, Tamura T, Hoshino H, Sugiyama Y, Endo S, Murakami Y, Aburatani H, Fukayama M, Niki T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104(2) ページ: 266-73
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CCDC6-RET fusion in the human lung adenocarcinoma cell line, LC-2/ad. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Kanai Y, Ishikawa S, Ohara S, Yoshimoto T, Sakatani T, Oguni S, Tamura T, Kataoka H, Endo S, Murakami Y, Aburatani H, Fukayama M, Niki T.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol. 巻: 7(12) ページ: 1782-6
  • DOI: doi: 10.1097/JTO.0b013e3182721ed1
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARID1A expression loss in gastric cancer: pathway-dependent roles with and without Epstein-Barr virus infection and microsatellite instability. (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Maeda D, Hino R, Otake Y, Isogai M, Ushiku AS, Matsusaka K, Kunita A, Ushiku T, Uozaki H, Tateishi Y, Hishima T, Iwasaki Y, Ishikawa S, Fukayama M.
  • 雑誌名: Virchows Arch. 巻: 461(4) ページ: 367-77
  • DOI: doi: 10.1007/s00428-012-1303-2.
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞間相互作用のシーケンシング (2012)
  • 著者名/発表者名: 石川俊平
  • 学会等名: 日本分子生物学会 第12回 春季シンポジウム
  • 発表場所: 山梨県笛吹市
  • 年月日: 2012-04-25 – 2012-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] Histone deacetylases as promising drug targets for treatment of esophageal squamous cell carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morishima K, Saito S, Matsubara D, Hosoya Y, Sata N, Yasuda Y, Ishikawa S, Niki T.
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2012-04-01 – 2012-04-04
• [学会発表] Histopathologic and genetic features of lung adenocarcinomas with loss of chromatin remodeling factors, BRG-1 and BRM. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Kishaba Y, Ishikawa S, Fukayama M, Niki T.
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2012-04-01 – 2012-04-04