ノンコーディングＲＮＡによる発現統御ネットワークの解明に基づくがんの個性の描出

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 22134005
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 高橋 隆 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50231395)
• 研究分担者: 長田 啓隆 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍, 室長 (30204176)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: がん / ノンコーディングRNA / マイクロRNA / ネットワーク / パスウェイ

研究実績の概要

200塩基程度以上の鎖長を持ちRNA分子として機能する、long non-coding RNA（lncRNA）のがんとの関わりは殆ど未解明である。マイクロアレイ解析の結果にもとづいて、肺がんの発生・進展に重要なMYC癌遺伝子産物の活性を反映する遺伝子群をMYCモジュールとして規定した。宮野班の島村らが開発し「京」に実装したGIMLETを用い、MYCの転写調節活性を制御するモジュレーター活性を持つlncRNAを探索し、MYMLR (MYC-modulating lncRNA)を同定した。インビトロでBrdUラベルとともに転写合成したMYMLRを用い、MYMLRに結合するタンパク質を質量分析法によって探索し、MYMLR-binding protein 1 (MBP1)を同定した。また、MYMLRとMBP1の両者がMYCの転写活性を正に制御していること及び、MYMLRがMBP1とMYC mRNAとの結合に必須な分子としてMYCの発現を正に制御しており、細胞周期の進行および細胞の増殖に重要な機能を持つことを明らかとした。MYCの転写活性を調節するlncRNAとしてシステム生物学的解析を通じて探索・同定したMYMLRは、MBP1と結合することによってMYC自身の発現を正に制御し、がん細胞の細胞周期の進行と増殖に深く関わっていることが明らかとなった。
また、肺癌の神経内分泌分化を司るASH1に関連するlncRNAとして同定した11個のlncRNAについて、肺癌細胞株へのlncRNA遺伝子の導入による過剰発現やsiRNAによるノックダウンを行い、ASH1による転写制御や細胞生物学的な特性への影響について検討した。その結果、ASH1によって転写誘導される2個のlincRNAが、肺癌細胞株のスフェア形成やSP分画の増加に機能的に関連することを示唆する結果を得た。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Lung adenocarcinoma subtypes definable by lung development-related miRNA expression profiles in association with clinicopathologic features (2014)
  • 著者名/発表者名: Arima C, Kajino T, Tamada Y, Imoto S, ShimadaY, Nakatochi, M, Suzuki M, Isomura H, Yatabe Y, Yamaguchi T, Yanagisawa K, Miyano S, Takahashi T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 ページ: 2224-2231
  • DOI: 10.1093/carcin/bgu127
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LIM-domain protein AJUBA suppresses malignant mesothelioma cell proliferation via Hippo signaling cascad (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka I, Osada H, Fujii M, Fukatsu A, Hida T, Horio Y, Kondo Y, Sato A, Hasegawa Y, Tsujimura T, Sekido Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34 ページ: 73-83
  • DOI: 10.1038/onc.2013.528
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-promoting role of adipocytes in asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through dysregulated adipocytokine production (2014)
  • 著者名/発表者名: Chew SH, Okazaki Y, Nagai H, Misawa N, Akatsuka S, Yamashita K, Jiang L, Yamashita Y, Noguchi M, Hosoda K, Sekido Y, Takahashi T, Toyokuni S
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 ページ: 164-172
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt267
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD74-NRG1 fusions in lung adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Fernandez-Cuesta L1, Plenker D, Osada H, Sun R, Menon R, Leenders F, Ortiz-Cuaran S, Peifer M, Bos M, Dassler J, Malchers F, Schuttle J, Vogel W, Dahmen I, Koker M, Ullrich RT, Wright GM, Russell PA, Wainer Z, Solomon B, 他31名
  • 雑誌名: Cancer Discov 巻: 4 ページ: 415-422
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurotensin (NTS) and its receptor (NTSR1) causes EGFR, HER2 and HER3 over-expression and their autocrine/paracrine activation in lung tumors, confirming responsiveness to erlotinib (2014)
  • 著者名/発表者名: Younes M, Wu Z, Dupouy S, Lupo AM, Mourra N, Takahashi T, Flejou JF, Tredaniel J, Regnard JF, Damotte D, Alifano M, Forgez P
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 8252-8269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of chromobox homolog 7 (CBX7) is associated with poor prognosis in ovarian clear cell adenocarcinoma via TRAIL-induced apoptotic pathway regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinjo K, Yamashita Y, Yamamoto E, Akatsuka S, Uno N, Kamiya A, Niimi K, Sakaguchi Y, Nagasaka T, Takahashi T, Shibata K, Kajiyama H, Kikkawa F, Toyokuni S
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 135 ページ: 308-318
  • DOI: 10.1002/ijc.28692
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-derived Interleukin-1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis through M2-type macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Watari K, Shibata T, Kawahara A, Sata K, Nabeshima H, Shinoda A, Abe H, Azuma K, Murakami Y, Izumi, H, Takahashi T, Kage M, Kuwano M, Ono M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 ページ: e999568
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099568
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor and β-catenin constitute an autocrine loop for activation in rat sarcomatoid mesothelioma (2014)
  • 著者名/発表者名: Jiang L, Yamashita Y, Chew SH, Akatsuka S, Ukai S, Wang S, Nagai H, Okazaki Y, Takahashi T, Toyokuni S
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 233 ページ: 402-414
  • DOI: 10.1002/path.4377
  • 査読あり
• [学会発表] Genome editingを用いた転移関連遺伝子CLCP1の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 6.長田啓隆、柳澤聖、立松義朗、谷田部恭、小野健一郎、関戸好孝、高橋隆
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] ROR1, a transcriptional target of TTF-1/NKX2-1 oncogene, sustains lineage-survival signaling in lung adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T
  • 学会等名: 14th Japanese-German Workshop
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] Proteomic analyses for biomarker discovery in human pancreatic cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa K, Kawahara T, Ozawa Y, Hotta N, Nagino M, Takahashi T
  • 学会等名: 13th Annual World Congress of the Human Proteome Organization
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 年月日: 2014-10-05 – 2014-10-08
• [学会発表] Elucidation of transcriptional regulatory circuitry involved in the molecular pathogenesis of lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] CKAP4 confers resistance to amino acid insufficiency through sequestration of GCN2 in malignant pulmonary mesothelioma (2014)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa K, Kato S, Hotta N, Nakamura S, and Takahashi T
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] CRISPR-Cas9-derived Knockout of CLCP1 gene revealed its functional role in lung cancer progression (2014)
  • 著者名/発表者名: Osada H, Yanagisawa K, Tatematsu Y, Sekido Y, Takahashi T
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [備考] 分子腫瘍学分野 研究テーマ
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/molcar/jp/research.html