メタボローム解析に基づくがんの代謝の理解、診断法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 22134007
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 曽我 朋義 慶應義塾大学, 環境情報学部, 教授 (60338217)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌 / 生体分子 / バイオテクノロジー

研究実績の概要

1）エネルギー代謝経路に特化したメタボローム解析技術の高感度化
私たちが開発したキャピラリー電気泳動-質量分析計（CE-MS）によるメタボローム測定法は、ほとんどのイオン性代謝物を測定できる方法である。しかし、電気分解で発生する気泡を吸収するためにMSに導入時にシース液を加えており、このシース液によって測定代謝が200倍希釈されるため、感度が低下していた。
本年度は、CE-MS法の高感度化を実現するため、シース液を使わないシースフロー方式のCE-MSデバイスを新規に考案し、この方法によって陽イオン性代謝物の感度が平均で約4倍向上した。また特定の測定対象に関しては、シースフロー方式のCE-MSデバイスに三連四重極質量分析計を用いることによって、感度が平均で約50倍向上した。この結果、ヒト細胞をメタボローム解析する場合、これまで106個の細胞が必要であったが、特定の代謝物であれば、104個レベルの細胞数で可能になった。陰イオン性代謝物用のCE-MSデバイスに関しては現在開発中である。

2）大腸がん患者の組織、モデルマウスの解析
大腸がん患者275例から採取した正常組織とがん組織のメタボローム解析および、各ステージ約10例（合計40例）のプロテオーム、DNAマイクロアレイ解析、がん関連遺伝子のDNAシーケンス解析を行い、がん組織で解糖系、グルタチオン生合成経路、グルタミン代謝、メチオニン代謝などが亢進していることが判明した。大腸がんは、進行に伴ってAPC、KRAS、P53の変異が高頻度に見られるが、これらの遺伝子の変異によっては、代謝は変化しないことが判明した。また、大腸がんの代謝のリプログラミングの分子メカニズムについて解明しつつあり、現在その作業仮説を検証実験中である。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cystathionine is a novel substrate of cystine/glutamate transporter: implications for immune function (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, S., Sato, M., Kasakoshi, T., Tsutsui, T., Sugimoto, M., Osaki, M., Okada, F., Igarashi, K., Hiratake, J., Homma, T., Conrad, M., Fujii, J., Soga, T., Bannai, S., Sato, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 8778-8788
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.625053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased miR122 in hepatocellular carcinoma leads to chemoresistance with increased arginine (2015)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa, T., Otsuka, M., Tan, P.S., Ohno, M., Sun, X., Yoshikawa, T., Shibata, C., Takata, A., Kojima, K., Takehana, K., Ohishi, M., Ota, S., Noyama, T., Kondo, Y., Sato, M., Soga, T., Hoshida, Y., Koike, K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 8339-8352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of quantitative method for determination of γ-glutamyl peptides by capillary electrophoresis tandem mass spectrometry: An efficient approach avoiding matrix effect (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirayama, A., Igarashi, K., Tomita, M., Soga, T.
  • 雑誌名: J Chromatogr A. 巻: 1369 ページ: 161-169
  • DOI: 10.1016/j.chroma.2014.10.007.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thymidine phosphorylase activates NFκB and stimulates the expression of angiogenic and metastatic factors in human cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Tabata, S., Ikeda, R., Yamamoto, M., Shimaoka, S., Mukaida, N., Takeda, Y., Yamada, K., Soga, T., Furukawa, T., Akiyama, S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 10473-10485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydroxyproline, a Serum Biomarker Candidate for Gastric Ulcer in Rats: A Comparison Study of Metabolic Analysis of Gastric Ulcer Models Induced by Ethanol, Stress, and Aspirin (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, K., Ohishi, M., Endo, K., Suzumura, K., Naraoka, H., Ohata, T., Seki, J., Miyamae, Y., Honma, M., and Soga, T.
  • 雑誌名: Biomark. Insights. 巻: 9 ページ: 61-66
  • DOI: 10.4137/BMI.S15918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reconstruction of insulin signal flow from phosphoproteome and metabolome data (2014)
  • 著者名/発表者名: Yugi, K., Kubota, H., Toyoshima, Y., Noguchi, R., Kawata, K., Komori, Y., Uda, S., Kunida, K., Tomizawa, Y., Funato, Y., Miki, H., Matsumoto, M., Nakayama, K.I., Kashikura, K., Endo, K., Ikeda, K., Soga, T., Kuroda, S.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 8 ページ: 1171-1183
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.07.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metabolome analysis based on capillary electrophoresis-mass spectrometry (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirayama, A., Wakayama, M., Soga, T.
  • 雑誌名: Trends Anal. Chem. 巻: 61 ページ: 215-222
  • DOI: 10.1016/j.trac.2014.05.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Necrosis-Driven Systemic Immune Response Alters SAM Metabolism through the FOXO-GNMT Axis (2014)
  • 著者名/発表者名: Obata, F., Kuranaga, E., Tomioka, K., Ming M., Takeishi, A., Chen, C.H., Soga, T., Miura, M.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 7 ページ: 821-833
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative metabolome analysis profiles activation of glutaminolysis in glioma with IDH1 mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohka, F., Ito, M., Ranjit, M., Senga, T., Motomura, A., Motomura, K., Saito, K., Kato, K., Kato, Y., Wakabayashi, T., Soga, T., Natsume, A.
  • 雑誌名: Tumor Biol. 巻: 35 ページ: 5911-5920
  • DOI: 10.1007/s13277-014-1784-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolomic Analysis of the Effects of Omeprazole and Famotidine on Aspirin-induced Gastric Injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, K., Ohishi, M., Endo, K., Suzumura, K., Naraoka, H., Ohata, T., Seki, J., Miyamae, Y., Honma, M., Soga, T.
  • 雑誌名: Metabolomics 巻: 10 ページ: 995-1004
  • DOI: 10.1007/s11306-014-0627-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare insights into cancer biology (2014)
  • 著者名/発表者名: Adam, J., Yang, M., Soga, T., Pollard, P.J.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 ページ: 2547-2556
  • DOI: 10.1038/onc.2013.222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] メタボロミクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 平山明由、曽我朋義
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 65 ページ: 408-409
• [雑誌論文] はじめに (2014)
  • 著者名/発表者名: 曽我朋義
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 246 ページ: 285
• [雑誌論文] メタボローム解析技術とがんの代謝解析への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平山明由、曽我朋義
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 32 ページ: 1205-1209
• [学会発表] メタボロミクスによるオンコメタボライトの発がんの機序解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 曽我朋義
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸学院大学(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] CE-MSメタボロミクスとがんの代謝研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 曽我朋義
  • 学会等名: よこはまNMR研究会第51回ワークショップ
  • 発表場所: 理化学研究所横浜事業所 交流棟ホール（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] オンコメタボライトとがんの代謝 (2014)
  • 著者名/発表者名: 曽我朋義
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] メタボロミクスとがんの代謝研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 曽我朋義
  • 学会等名: 北海道大学遺伝子病制御研究所金沢大学がん進展制御研究所ジョイントシンポジウム2014
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館フラテ（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] オンコメタボライト-フマル酸によるがんの代謝制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 曽我朋義
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] CE-MSメタボロミクスによるがん研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 曽我朋義
  • 学会等名: 日本分析化学会第63年会
  • 発表場所: 広島大学東広島キャンパス（広島県東広島市）
  • 年月日: 2014-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] メタボロミクスとがんの代謝 (2014)
  • 著者名/発表者名: 曽我朋義
  • 学会等名: CREATE 2014
  • 発表場所: ロイヤルパークホテル（東京都中央区）
  • 年月日: 2014-07-25
  • 招待講演
• [学会発表] オンコメタボライト-フマル酸によるがんのエピジェネティック制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 曽我朋義
  • 学会等名: 第2回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 東京理科大学葛飾キャンパス講堂（東京都葛飾区）
  • 年月日: 2014-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] メタボロミクスによるがんの代謝研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 曽我朋義
  • 学会等名: 第61回日本生化学会近畿支部例会
  • 発表場所: 京都産業大学神山ホール（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-05-17
  • 招待講演
• [図書] Metabolomics: Methods and Protocols (2015)
  • 著者名/発表者名: Bjerrum, J.T., Gall, G.L., Giskeodegard, G.F., Cao, M.D., Bathen, T.F., Yin, P., Zhou, L., Zhao, X., Xu, G., Yin, P., Emwas, A.-H.M., Al-Talla, Z.A., Kharbatia, N., Yang, Y., Wakayama, M., Hirayama, A., Soga, T., Vettukattil, R., Bylesjo, M., Rantalainen, M., Ramana, P., Adams, E., Augustijns, P., A.V., et.al.
  • 総ページ数: 259 (pp.113-122)
  • 出版者: Humana Press
• [備考] 慶應義塾大学先端生命科学研究所 Ｍａｊｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ
  • URL: http://www.iab.keio.ac.jp/en/content/blogcategory/34/118/
• [備考] メタボローム研究グループ 発表業績
  • URL: http://metabolome.iab.keio.ac.jp/