• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2011 年度 実績報告書

心臓イオンチャネルの遺伝子異常と機能破綻の分子基盤

計画研究

研究領域統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
研究課題/領域番号 22136007
研究機関長崎大学

研究代表者

蒔田 直昌  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00312356)

研究分担者 前村 浩二  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (90282649)
キーワード致死性不整脈 / 伝導障害 / ギャップ結合 / プロモータ / SCN5A / iPS / エクソーム
研究概要

進行性心臓伝導障害(PCCD)の本邦発端者49名の遺伝子解析を行い、心筋NaチャネルSCN5A(9)、心筋KチャネルKCNH2(1)、ギャップジャンクションのconnexin40(Cx40)遺伝子GJA5(1)、拡張型心筋症の原因遺伝子である核膜タンパクラミンA/C LMNA(9)の変異を同定した。N2A細胞に発現させたCx40-Q58Lのコンダクタンスは、正常の1/10に低下し、プラーク形成能が障害され、細胞膜上にびまん性に発現しており、ヒス・プルキンエ細胞のギャップ結合の電気生理学的特性とトラフィッキングの異常によって、刺激伝導系に特異的な障害がもたらされていると考えられた。また、SCN5A変異のうち1例はプロモータ領域の変異で、Luciferase法で測定したSCN5A転写活性が大きく低下していた。
A2-5班との協力によって、QT延長徴候群のうちSCN5A変異を持つ本邦LQT3登録症例のうち、pore領域の変異に直目し、パッチクランプ法で解析した機能異常と臨床像を比較検討している。Pore領域以外の変異と比較することによって、QT延長のメカニズムや臨床的重症度のとの関連を明らかにしようと考えている。
また、最近慶応大学の福田グループとの協力で、SCN5A変異E1784KのヒトiPS心筋細胞のNa電流と活動電位測定を行っている。従来の非心筋細胞を用いた解析法では、活動電位などの生理学的解析や薬理学的研究は不可能だったが、iPS心筋細胞を用いることによって、より生理的な条件で、患者特異的な分子病態メカニズムや新たな薬剤の効果を検討することができる。
さらに、これまでの候補遺伝子解析で同定されなかった致死性不整脈家系の原因遺伝子を同定するために、国立遺伝学研究所、東京大学、フランスINSRMとの共同研究でエクソーム解析を開始している。本研究によって致死性不整脈の未知の病因の解明が可能とれば、変異の機能解析やA01班の進める生体シミュレーションと有機的に連携することによって、不整脈の統合的理解が急速に進むと期待される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Cx40の変異に関する業績は本年Circ AE誌に発表することができた。Cx40の変異は循環器領域における初めて同定されたギャップ結合変異で、イオンチャネルの機能構造連関という意味でも臨床的医学的な意味においても重要な研究である。PCCDの病因に関する研究は国際的にもあまり進んでおらず、今後PCCDの原因遺伝子と分子病態を解明することは極めて重要と思われる。これらの研究を通じて、早急にA01班との連携を進め、生体シミュレーションの研究を展開したい。

今後の研究の推進方策

本年から長崎大学に大学院生が入学し、コンピュータシミュレーションを学ぶために、A2-5班の中沢研究室に国内留学する予定である。遺伝学的研究・電気生理学的研究とシミュレーションの有機的連携を促進できると期待している。エクソーム解析に関してはすでに、国立遺伝学研究所、東京大学、フランス INSRMとの共同研究を開始している。

  • 研究成果

    (49件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (20件) (うち査読あり 14件) 学会発表 (27件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Electrocardiographic abnormalities and risk of complete atrioventricular block2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe H, Makita N, et al
    • 雑誌名

      Int J Cardiol

      巻: 155 ページ: 462-464

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2011.12.028

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Connexin 40 Mutation Associated with a Malignant Variant of Progressive Familial Heart Block Type-12012

    • 著者名/発表者名
      Makita N, et al
    • 雑誌名

      Circ Arrhythm Electrophysiol

      巻: 5 ページ: 163-172

    • DOI

      10.1161/CIRCEP.111.967604

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Similarities and differences in genetic and clinical characteristics between early repolarization syndrome and Brugada syndrome2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe H, Makita N, et al
    • 雑誌名

      Circ Arrhythm Electrophysiol

      巻: (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cardiac connexins, mutations and arrhythmias2012

    • 著者名/発表者名
      Delmar M, Makita N
    • 雑誌名

      Curr Opin Cardiol

      巻: (in press)

    • DOI

      10.1161/CIRCEP.111.967604

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome2012

    • 著者名/発表者名
      Mega JL, ATLAS ACS 2-TIMI51 Investigators, et al
    • 雑誌名

      N Engl J Med

      巻: 366 ページ: 9-19

    • DOI

      10.1056/NEJMoa1112277

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 特発性心室細動とJ波症候群の遺伝子診断2012

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 雑誌名

      CIRCULATION Up-to-Date

      巻: 7 ページ: 20-25

  • [雑誌論文] Electrocardiographic Characteristics and SCN5A Mutations in Idiopathic Ventricular Fibrillation Associated with Early Repolarization2011

    • 著者名/発表者名
      Watanabe H, Makita N, et al
    • 雑誌名

      Circ Arrhythm Electrophysiol

      巻: 4 ページ: 874-881

    • DOI

      10.1161/circep.111.963983

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation2011

    • 著者名/発表者名
      Granger CB, ARISTOTLE Committees and Investigators, et al
    • 雑誌名

      N Engl J Med

      巻: 365 ページ: 981-992

    • DOI

      10.1056/NEJMoa1107039

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Determinants of warfarin use and international normalized ratio levels in atrial fibrillation patients in Japan.-Subanalysis of the J-RHYTHM Registry-2011

    • 著者名/発表者名
      J-RHYTHM Registry Investigators
    • 雑誌名

      Circ J

      巻: 75 ページ: 2357-2362

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-11-0427

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Present status of anticoagulation treatment in Japanese patients with atrial fibrillation : a report from the J-RHYTHM Registry2011

    • 著者名/発表者名
      Atarashi H, J-RHYTHM Registry Investigators, et al
    • 雑誌名

      Circ J

      巻: 75 ページ: 1328-1333

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-10-1119

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension : a randomized controlled trial2011

    • 著者名/発表者名
      Matsuzaki M, Combination Therapy of Hypertension to Prevent Cardiovascular Events Trial Group, et al
    • 雑誌名

      J Hypertens

      巻: 29 ページ: 1649-1659

    • DOI

      10.1097/HJH.0b013e328348345d

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Incidence and prognostic value of early repolarization pattern in the 12-lead electrocardiogram2011

    • 著者名/発表者名
      Haruta D, Maemura K, et al
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: 123 ページ: 2931-2937

    • DOI

      10.1161/CIRCULATIONAHA.110.006460

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Graves' disease complicated by ventricular fibrillation in three men who were smokers2011

    • 著者名/発表者名
      Ando T, Maemura K, et al
    • 雑誌名

      Thyroid

      巻: 21 ページ: 1021-1025

    • DOI

      10.1089/thy.2010.0368

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Low glomerular filtration rate is associated with high prevalence of vasospastic angina2011

    • 著者名/発表者名
      Koga S, Maemura K, et al
    • 雑誌名

      Circ J

      巻: 75 ページ: 1691-169

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-10-0864

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Circadian clock and cardiovascular disease2011

    • 著者名/発表者名
      Takeda N, Maemura K
    • 雑誌名

      J Cardiol

      巻: 57 ページ: 249-256

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2011.02.006

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 不整脈とイオンチャネル病2011

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 雑誌名

      ここまで進んだ不整脈研究の最新動向

      ページ: 5-12

  • [雑誌論文] 遺伝性心臓伝導障害の分子基盤2011

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 雑誌名

      循環器内科

      巻: 70 ページ: 460-46

  • [雑誌論文] 致死性不整脈の基礎と臨床-特発性心室細動-2011

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 雑誌名

      臨床と研究

      巻: 88 ページ: 127-129

  • [雑誌論文] 後天性QT延長症候群の新しい展開2011

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 雑誌名

      不整脈+PLUS

      ページ: 3-8

  • [雑誌論文] 不整脈とイオンチャネル病2011

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 雑誌名

      別冊・医学のあゆみ

      ページ: 5-12

  • [学会発表] 家族性進行性心臓伝導障害の重症家系に同定されたコネキシン40遺伝子変異2012

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 学会等名
      第89回日本生理学会大会
    • 発表場所
      松本
    • 年月日
      2012-03-30
  • [学会発表] グレリン誘発の摂食促進には迷走神経胃枝および肝・門脈枝の求心性神経終末部の2型ヒスタミンレセプターを介する神経入力が関与する2012

    • 著者名/発表者名
      松本逸郎、蒔田直昌, 他
    • 学会等名
      第89回日本生理学会大会
    • 発表場所
      松本
    • 年月日
      2012-03-29
  • [学会発表] Genetic Diagnosis of Hereditary Lethal Arrhythmias2012

    • 著者名/発表者名
      Makita N
    • 学会等名
      The 76th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2012-03-17
  • [学会発表] Circadian Clock and Cardiovascular Diseases-Overview2012

    • 著者名/発表者名
      前村浩二
    • 学会等名
      第76回日本循環器学会年次学術集会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2012-03-17
  • [学会発表] Mutation Site-specific Differences in Arrhythmic Risk in the LQT3 Form of Congenital Long QT Syndrome2012

    • 著者名/発表者名
      Aiba T, Makita N, et al
    • 学会等名
      The 76th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2012-03-16
  • [学会発表] A Novel Mechanism of Brugada Syndrome : Mutation of Sarcolemmal Membrane-associated Protein (SLMAP) Gene Impaired hNav1.5 Function2012

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa T, Makita N, et al
    • 学会等名
      The 76th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2012-03-16
  • [学会発表] 器質的心疾患を伴わない心室細動の診断と治療2012

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 学会等名
      第39回日本集中治療医学会学術集会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      2012-02-29
  • [学会発表] 致死性不整脈の原因はどこまでわかったか2012

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 学会等名
      佐世保市不整脈学術講演会
    • 発表場所
      佐世保
    • 年月日
      2012-02-24
  • [学会発表] 進行性心臓伝導障害2012

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 学会等名
      第41回日本心脈管作動物質学会
    • 発表場所
      秋田
    • 年月日
      2012-02-11
  • [学会発表] Molecular and Physiological Basis of Familial Progressive Heart Block Type-I2012

    • 著者名/発表者名
      Makita N
    • 学会等名
      The 1st HD Physiology International Symposium
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2012-01-21
  • [学会発表] 遺伝性致死性不整脈の基礎と臨床2012

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 学会等名
      第34回高知不整脈研究会
    • 発表場所
      高知
    • 年月日
      2012-01-13
  • [学会発表] 体内時計と心血管疾患2011

    • 著者名/発表者名
      前村浩二
    • 学会等名
      第28回日本医学会総会
    • 発表場所
      (震災のためWeb開催)
    • 年月日
      20110622-20110922
  • [学会発表] QT延長症候群の診断と治療2011

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 学会等名
      Daiichi-Sankyo循環器ファーラム2011
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-12-10
  • [学会発表] 早期再分極を伴った特発性心室細動の遺伝子解析と機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 学会等名
      平成23年度生理学研究所研究会
    • 発表場所
      岡崎
    • 年月日
      2011-11-30
  • [学会発表] 生活習慣病発症における体内時計の意義2011

    • 著者名/発表者名
      前村浩二
    • 学会等名
      第18回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2011-11-25
  • [学会発表] ブルガタ症候群患者に見出されたSCN3B遺伝子V110I変異とその機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      石川泰輔、蒔田直昌, 他
    • 学会等名
      第56回日本人類遺伝学会・第11回東アジア人類遺伝学会共同大会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      2011-11-10
  • [学会発表] 遺伝性不整脈の基礎と臨床2011

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 学会等名
      第24回九州小児不整脈研究会学術集会・症例検討会
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      2011-11-05
  • [学会発表] 先天性洞不全症候群2家系に同定された心筋Naチャネル異変の機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      阿部圭祐、蒔田直昌, 他
    • 学会等名
      第62回西日本生理学会
    • 発表場所
      佐賀
    • 年月日
      2011-10-15
  • [学会発表] 循環器疾患発症における生物時計の意義2011

    • 著者名/発表者名
      前村浩二
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2011-09-22
  • [学会発表] Clinical Features and Genetic Basis of Progressive Cardiac Conduction Defect : Japanese PCCD Registry2011

    • 著者名/発表者名
      Makita N, et al
    • 学会等名
      4th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2011-09-20
  • [学会発表] Clinical and Genetic Features of Japanese Patient with Congenital Long QT Syndrome2011

    • 著者名/発表者名
      Makimoto H, Makita N, et al
    • 学会等名
      4th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2011-09-20
  • [学会発表] Clinical and Genetic Features of Japanese Patient with Congenital Long QT Syndrome2011

    • 著者名/発表者名
      Makimoto H, Makita N, et al
    • 学会等名
      26th Annual Scientific Session of the Japanese Society of Electrocardiology
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2011-09-20
  • [学会発表] Clinical features and Genetic Basis of Progressive Cardiac Conduction Defect : Japanese PCCD Registry2011

    • 著者名/発表者名
      Makita N, et al
    • 学会等名
      26th Annual Scientific Session of the Japanese Society of Electrocardiology
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2011-09-20
  • [学会発表] J Wave Syndrome・Brugada Syndromeの遺伝子異常-Overview-2011

    • 著者名/発表者名
      蒔田直昌
    • 学会等名
      第26回犬山不整脈カンファランス
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2011-08-20
  • [学会発表] Functional Basis of Type 3 Long QT Syndrome2011

    • 著者名/発表者名
      Makita N
    • 学会等名
      The 75th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
    • 発表場所
      Yokohama
    • 年月日
      2011-08-04
  • [学会発表] Role of Clock Genes in the Development of Cardiovascular Disease2011

    • 著者名/発表者名
      前村浩二
    • 学会等名
      第75回日本循環器学会年次学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2011-08-03
  • [学会発表] Overview of cardiac ion channelopathies2011

    • 著者名/発表者名
      Makita N
    • 学会等名
      36 th Annual ISCE Conference
    • 発表場所
      San Jose USA
    • 年月日
      2011-04-14
  • [図書] Genes and Cardiovascular Function. (Springer, NY)2012

    • 著者名/発表者名
      Makita N
    • 総ページ数
      185-196
    • 出版者
      Phenotypic Overlap of Lethal Arrhythmias Associated with Cardiac Sodium Mutations. Individual-specific or mutation-specific?
  • [備考]

    • URL

      http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/junkanki/research/index.html

URL: 

公開日: 2013-06-26  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi