心臓イオンチャネルの遺伝子異常と機能破綻の分子基盤

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
• 研究課題/領域番号: 22136007
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 蒔田 直昌 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (00312356)
• 研究分担者: 前村 浩二 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90282649) ; 辻 幸臣 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60432217)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 洞不全症候群 / ミオシン重鎖 / サルコメア / 網羅的遺伝子解析 / ゼブラフィッシュ / 心拍数 / GWAS

研究実績の概要

家族性洞不全症候群(SSS)はまれな徐脈性不整脈で、一部の症例に心筋NaチャネルSCN5AやペースメーカチャネルHCN4の遺伝子変異が報告されているが、多くの症例では原因が未解明である。近年のゲノムワイド関連解析から心房型ミオシン重鎖遺伝子MYH6がSSSに関与していることが明らかとなり、本研究室ではSSS患者に新たなMYH6遺伝子変異を見出した。本研究の目的は、1)我々が日本人SSSに同定した新規MYH6アミノ酸欠損変異(delE933)の機能解析を行うこと、2)家族性SSSの網羅的遺伝子解析によって新規分子病態を探索することである。免疫沈降実験によって、MYH6-delE933はサルコメアの構造機能調節に必須のミオシン結合タンパクC(MyBP-C)との機能的結合異常を介してサルコメア構造の機能連関を乱すことが判明した。またゼブラフィッシに内因性myh6のノックダウンで徐脈がもたらされ、野生型ヒトMYH6はmyh6を補償できたが変異MYH6にはその効果がなく、delE933は心拍数に関して機能喪失型変異だと判明した。また心房筋細胞HL-1にMYH6を安定発現させ、64点電極上で活動電位伝導速度を測定したところ、delE933の細胞は伝導が障害されていた。以上の結果から、洞結節のexit blockによってSSSを発症するという新たな疾患メカニズムが明らかになった。次に、心疾患関連459遺伝子をターゲットとするエクソンキャプチャーで家族性SSS患者のDNA網羅的に解析を行ったところ、新たな原因遺伝子Xを見出した。その分子機序は既知の原因遺伝子とは異なるものであると推測され、網羅的遺伝子解析が新たな遺伝性不整脈の分子機序解明に有効であることが示された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mutation in the α-myosin heavy chain gene is associated with sick sinus syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Jou CJ, Nogami A, Kowase S, Arrington CB, Barnett SM, Harrell DT, Arimura T, Tsuji Y, Kimura A, Makita N.
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol. 巻: in press ページ: 印刷中
  • DOI: CIRCEP.114.002534
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of moderate-to-severe obstructive sleep apnea on the clinical manifestations of plaque vulnerability and the progression of coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Kurobe M, Minami K, Furudono S, Uchida Y, Amenomori K, Nunohiro T, Takeshita S, Maemura K.
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: 4 ページ: 75-84
  • DOI: 10.1177/2048872614530865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sinus arrest as a result of rivastigmine in an elderly dementia with Lewy bodies patient. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muto S, Kawano H, Nakatomi D, Yamasa T, Maemura K.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 15 ページ: 229-230
  • DOI: 10.1111/ggi.12311.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rivaroxaban therapy resulting in the resolution of right atrial thrombosis resistant to ordinary control with warfarin in a patient with atrial fibrillation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawano H, Kohno Y, Izumida S, Tsuneto A, Fukae S, Takeno M, Koide Y, Maemura K.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 54 ページ: 601-604
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of heart failure progression associated with implantable cardioverter-defibrillator shocks for ventricular tachyarrhythmias. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Y, Ishikawa T, Makita N.
  • 雑誌名: J Arrhythmia. 巻: 30 ページ: 235-241
  • DOI: 10.1016/j.joa.2014.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rare KCNE1 polymorphism, D85N, as a genetic modifier of long QT syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Ohno S, Itoh H, Makiyama T, Aiba T, Nakano Y, Shimizu W, Matsuura H, Makita N, Horie M.
  • 雑誌名: J Arrhythmia. 巻: 30 ページ: 161-166
  • DOI: 10.1016/j.joa.2013.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normal dose of pilsicainide showed marked negative inotropic effects in a patient who had no underlying heart disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Ando S, Chishaki A, Makita N, Hasegawa Y, Narita S, Momii H, Kadokami T.
  • 雑誌名: J Arrhythmia. 巻: 30 ページ: 68-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] わが国における遺伝性不整脈診断・治療の今後の展望-欧米との違いも含めて. (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水渉, 蒔田直昌, 堀江稔, 相庭武司.
  • 雑誌名: Cardiac Practice. 巻: 25 ページ: 65-72
• [雑誌論文] 重症不整脈 electrical storm : 基礎研究からのアプローチ. (2014)
  • 著者名/発表者名: 辻幸臣, 蒔田直昌.
  • 雑誌名: 長崎市医師会報 巻: 48 ページ: 7-11
• [雑誌論文] 遺伝性不整脈の遺伝子診断の歴史. (2014)
  • 著者名/発表者名: 蒔田直昌.
  • 雑誌名: 呼吸と循環. 巻: 62 ページ: 827-831
• [雑誌論文] Novel calmodulin mutations associated with congenital arrhythmia susceptibility. (2014)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Tsuji Y（39人中21番目）et al
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet. 巻: 7 ページ: 466-474
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000459
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sodium channelopathy underlying familial sick sinus syndrome with early onset and predominantly male characteristics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Machida T, Sumitomo N, Yamamoto H, Ohkubo K, Watanabe I, Makiyama T, Fukae S, Kohno M, Harrell DT, Ishikawa T, Tsuji Y, Nogami A, Watabe T, Oginosawa Y, Abe H, Maemura K, Motomura H, Makita N.
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol. 巻: 7 ページ: 511-517
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.113.001340
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Right bundle branch block without overt heart disease predicts higher risk of pacemaker implantation: the study of atomic-bomb survivors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto S, Kawano H, Makita N, Ichimaru S, Kaku T, Haruta D, Hida A, Sera N, Imaizumi M, Nakashima E, Maemura K, Akahoshi M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 174 ページ: 77-82
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.03.152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Noda T, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Makita N, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 172 ページ: 519-522
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.01.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful control of life-threatening polymorphic ventricular tachycardia by radiofrequency catheter ablation in an infant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Sumitomo N, Okuma H, Nakamura T, Fukuhara J, Ichikawa R, Matsumura M, Miyashita M, Kamiyama H, Ayusawa M, Watanabe M, Joo K, Makita N, Horie M.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 29 ページ: 422-426
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0390-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exon 3 deletion of RYR2 encoding cardiac ryanodine receptor is associated with left ventricular non-compaction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Omura M, Kawamura M, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Ushinohama H, Makita N, Horie M.
  • 雑誌名: Europace. 巻: 16 ページ: 1646-1654
  • DOI: 10.1093/europace/eut382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose-derived regenerative cell therapy inhibits the progression of monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Eguchi M, Ikeda S, Kusumoto S, Sato D, Koide Y, Kawano H, Maemura K.
  • 雑誌名: Life sci 巻: 118 ページ: 306-312
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal strain of right ventricular free wall by 2-dimensional speckle-tracking echocardiography is useful for detecting pulmonary hypertension (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Tsuneto A, Kojima S, Koga S, Nakata T, Yoshida T, Eto M, Minami T, Yanagihara K, Maemura K.
  • 雑誌名: Life sci 巻: 111 ページ: 12-17
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.06.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac diastolic dysfunction predicts in-hospital mortality in acute ischemic stroke with atrial fibrillation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tateishi Y, Tsujino A, Hamabe J, Tsuneto A, Maemura K, Tasaki O, Horie N, Izumo T, Hayashi K, Nagata I.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 345 ページ: 83-86
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of flow-mediated dilation correlates with aortic dilation in patients with Marfan syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takata M, Amiya E, Watanabe M, Omori K, Imai Y, Fujita D, Nishimura H, Kato M, Morota T, Nawata K, Ozeki A, Watanabe A, Kawarasaki S, Hosoya Y, Nakao T, Maemura K, Nagai R, Hirata Y, Komuro I.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 29 ページ: 478-485
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0393-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Honeycomb-like neointima of sirolimus-eluting stent in saphenous vein graft: insights from OCT and IVUS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koga S, Ikeda S, Maemura K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: 522-523
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.01.028
  • 査読あり
• [学会発表] Emerging link between genetic variations of sodium channels and susceptibility to lethal arrhythmias. (2015)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Ishikawa T, Schott JJ, Bezzina CR
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会
  • 発表場所: 名古屋市、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] Ventricular arrhythmias generated from purkinje fiber network with gap junction mutation －A simulation study－ (2015)
  • 著者名/発表者名: Inada S, Harrell DT, Haraguchi R, Ashihara T, Makita N, Nakazawa K
  • 学会等名: 多階層生体機能学「終了記念シンポジウム」
  • 発表場所: 大阪市、大阪大学中之島センター
  • 年月日: 2015-03-06
• [学会発表] 心臓イオンチャネルの遺伝子異常と機能破綻の分子基盤 (2015)
  • 著者名/発表者名: 蒔田直昌
  • 学会等名: 多階層生体機能学「最終成果報告会」
  • 発表場所: 大阪市、大阪大学中之島センター
  • 年月日: 2015-03-05
• [学会発表] Diverse Gender Difference of Arrhythmic Risk in Patients With Congenital Long QT Syndrome:From Japanese Congenital LQTS Multicenter Registry (2014)
  • 著者名/発表者名: Aiba T, Makimoto H, Makiyama T, Watanabe H, Hayashi K, Nakano Y, Miyauchi Y, Morita H, Aonuma K, Hagiwara N, Fukuda K, Yoshinaga M, Horigome H, Sumitomo N, Tanaka T, Sekine A, Shiraishi I, Kusano K, Miyamoto Y, Kamakura S, Yasuda S, Ogawa H, Makita N, Horie M, Shimizu W
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago,USA
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] Electrical storm: pathophysiological insights and therapeutic consequences (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Y
  • 学会等名: Asian Pacific Heart Rhythm Society
  • 発表場所: New Delhi, India
  • 年月日: 2014-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] A novel cardiac alpha-myosin heavy chain (MYH6) mutation impairing sarcomere structure responsible for familial sick sinus syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Nogami A, Kowase S, Harrell D, Tsuji Y, Arimura T, Kimura A, Makita N
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: Barcelona,Spain
  • 年月日: 2014-09-02
• [学会発表] Genetic modifiers in the long QT3/Brugada overlap-syndrome caused by E1784K. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muggenthaler M, Tanck MW, Schott JJ, Kyndt F, Borggrefe M, McKeown P, Makita N, Schwartz P, Roden D, Behr ER
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: Barcelona,Spain
  • 年月日: 2014-09-02
• [学会発表] Ethnicity and phenotype in the SCN5A E1784K mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wijeyeratne Y, Probst V, Veltmann C, Shimizu W, Crotti L, Horie M, McKeown P, Makita N, Roden D, Behr ER
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: Barcelona,Spain
  • 年月日: 2014-08-31
• [学会発表] 不整脈の新規病因解明を目指す全エクソン解析とiPS技術のハイブリッドアプローチ (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 牧山武, 蒔田直昌
  • 学会等名: 新学術研究領域「統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用」
  • 発表場所: 秋田市、秋田大学
  • 年月日: 2014-08-05
• [学会発表] A Novel Mutation in Atrial Myosin Heavy Chain Coding Gene MYH6 Causes Sick Sinus Syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Nogami A, Kowase S, Harrell DT, Arimura T, Tsuji Y, Kimura A, Makita N
  • 学会等名: 第29回日本不整脈学会・第31回日本心電学会合同学術大会
  • 発表場所: 東京都港区、ザ・プリンスパークタワー東京
  • 年月日: 2014-07-24
• [学会発表] Paradigm Shifts in the Genetics of Inherited Arrhythmias Brought on by High-throughput Sequencing and Genome-wide Association Studies (2014)
  • 著者名/発表者名: Makita N
  • 学会等名: 第29回日本不整脈学会・第31回日本心電学会合同学術大会
  • 発表場所: 東京都港区、ザ・プリンスパークタワー東京
  • 年月日: 2014-07-24
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Ca2+/calmodulin -dependent Protein Kinase ll in Atrial and Ventricular Remodeling and Arrhythmias (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Y, Ishikawa T, Makita N
  • 学会等名: 第29回日本不整脈学会・第31回日本心電学会合同学術大会
  • 発表場所: 東京都港区、ザ・プリンスパークタワー東京
  • 年月日: 2014-07-24
  • 招待講演
• [学会発表] Electrical Storm in Inherited Arrhythmia Syndromes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Y, Ishikawa T, Makita N
  • 学会等名: 第29回日本不整脈学会・第31回日本心電学会合同学術大会
  • 発表場所: 東京都港区、ザ・プリンスパークタワー東京
  • 年月日: 2014-07-23
  • 招待講演
• [学会発表] Ventricular arrhythmia induced by the Purkinje network with reduced gap junction conductance - A simulation study - (2014)
  • 著者名/発表者名: Inada S, Harrell DT, Haraguchi R, Ashihara T, Makita N, Nakazawa K
  • 学会等名: 第53回日本生体医工学会
  • 発表場所: 仙台市、仙台国際センター
  • 年月日: 2014-06-24
• [学会発表] Electrical storm: translational perspective on pathophysiology and therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Y
  • 学会等名: Korea Heart Rhythm Symposium
  • 発表場所: Gyeonggi-do, Korea
  • 年月日: 2014-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性不整脈の病態における最近の知見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 蒔田直昌
  • 学会等名: 第23回東葛地区不整脈研究会
  • 発表場所: 松戸市、松戸市立病院
  • 年月日: 2014-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] The Spectrum of Most Frequent Mutation in Short QT Syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Hu D, Zhang J, Li Y, Gollob M, Healey J, Harrell DT, Makita N, Abe H, Sun Y, Zhang L, Yan G, Mah D, Walsh E, Leopold H, Giustetto C, Gaita F, Martinez HB, Antzelevitch C
  • 学会等名: 35th Annual Scientific Sessions, Heart Rhythm
  • 発表場所: San Francisco,USA
  • 年月日: 2014-05-08
• [学会発表] A Novel Cardiac a-Myosin Heavy Chain (MYH6) Mutation Associated with Familial Sick Sinus Syndrome Altering Sarcomeric Organization (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Nogami A, Kowase S, Arimura T, Kimura A, Makita N
  • 学会等名: 35th Annual Scientific Sessions,Heart Rhythm
  • 発表場所: San Francisco,USA
  • 年月日: 2014-05-08
• [学会発表] Genotype-Phenotype Associations in Early Repolarization Syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Sonoda K, Watanabe H, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Shimizu W, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Burashnikov E, Antzelevitch C, Horie M, Aizawa Y, Minamino T, Makita N
  • 学会等名: 35th Annual Scientific Sessions,Heart Rhythm
  • 発表場所: San Francisco,USA
  • 年月日: 2014-05-08
• [学会発表] Genetic modifiers in carriers of the SCN5A E1784K mutation with variable phenotypic expression - Long QT3 / Brugada syndrome overlap disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Wileyeratne YD, Muggenthaler M, Tanck M, Schott JJ, Kyndt F, Probst V, Borggrefe M, McKeown P, Veltmann C, L C, Schwarts P, Sharma S, Makita N, Roden D, Behr ER
  • 学会等名: British Cardiovascular Society annual meeting
  • 発表場所: Manchester,UK
  • 年月日: 2014-05-01
• [備考] 長崎大学 分子生理学
  • URL: http://nagasaki-molphys.org/
• [備考] 長崎大学 循環器内科
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/renew/information/intmed_3/index.html