| 研究領域 | 統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用 |
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| 研究課題/領域番号 |
22136008
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| 研究機関 | 福岡大学 |
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研究代表者 |
井上 隆司 福岡大学, 医学部, 教授 (30232573)
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| 研究分担者 |
入部 玄太郎 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (90284885)
仲矢 道雄 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (80464387)
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| 研究期間 (年度) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 不整脈 / ストレス / 心リモデリング / イオンチャネル / TRP蛋白質 / Caハンドリング異常 / 神経体液性因子 / 圧負荷 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、代謝・機械的ストレスによる心筋組織の機能改変がもたらす不整脈基質形成機序の探索と解明を目的として、ストレス応答Caチャネル分子TRP蛋白質に着目した実験と解析を行ってきた。後天的に生じるCa依存性不整脈の発生機序として、Ca2+依存性陽イオンチャネルTRPM4の高いCa感受性と発現増加が重要であることを、発現系及び不死化心房筋由来細胞を用いて明らかにし、これらの結果が数理モデルに基づいたシミュレーションで再現できることを示した。具体的には、(1)Ca2+濃度上昇で直接活性化される陽イオンチャネル（NSCCa）TRPM4の活性化機序や発現変化に関する検討を行った結果、TRPM4チャネルが、サブマイクロモル濃度範囲のCa2+や電位依存性Caチャネルを介したCa2+流入によって活性化されることを明らかにした。(2)不死化心房筋細胞HL-1を液性心肥大因子アンギオテンシンIIで数日間前処置するとTRPM4チャネル蛋白質の発現が数倍に増加し、これに伴って活動電位が有意に延長すること、また、静止電位が有意に脱分極して不規則な自発的活動電位が出現することが判明した。(3)NSCCaをLuo-Rudy等の心筋細胞活動電位モデルに導入し、上記実験で得られた定量的なデータを当てはめると、TRPM4チャネルの発現の増加の程度に伴って、活動電位の延長や早期後脱分極（EAD）、静止膜の脱分極等、催不整脈性の変化が生じることが観察された。すなわち、HL-1細胞で得られた結果を、数理シミュレーションによって再現することができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
実験によって得られたTRPM4チャネルに関する結果を、改良した心筋細胞興奮モデルに導入することによって、心リモデリング時のCa2+依存性不整脈の特徴を再現することができた。従って、当初の目的の重要な部分が達成できたと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
心リモデリング時に変動するもう一つの重要なイオンチャネル制御因子PIP2を組み込んだTRPM4チャネルのキネティクスモデルの作成を目指す。また、これまでの実験で得られたノウハウを用いて、TRPM4以外の催不整脈性チャネルTRPC6等のキネティックスデータを取得し、心筋細胞興奮モデルへの組み込みを進める。
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