適応性心リモデリングとその破綻による不整脈発生機転の統合的解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
• 研究課題/領域番号: 22136008
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 井上 隆司 福岡大学, 医学部, 教授 (30232573)
• 研究分担者: 仲矢 道雄 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (80464387) ; 入部 玄太郎 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (90284885)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 不整脈 / 心ストレス / 心リモデリング / TRP蛋白質 / Caハンドリング異常 / 遺伝子変異 / PIP2ダイナミクス / イオンチャネル

研究実績の概要

本研究では、心リモデリング時に発現増加するストレス応答性Ca/Na透過型チャネル分子TRPファミリーが不整脈発生機転に果たす役割の解明を目的としている。H22年度からH26年度にかけ一貫して、パッチクランプ法を用いた電気生理学解析、FRET法に膜電位感受性ホスファターゼ(VSP)を組み合わせた細胞内シグナル解析、及び数理モデルによるショミュレーションを主要な実験手法として用い、(1)TRPM4チャネルの電位・Ca依存性キネティクスの再評価と活動電位（AP）モデルへの組み込み及びシミュレーションによる評価、(2)内因性PIP2ダイナミクスによるTRPM4チャネルゲーティングの制御機構の検討、(3) 内因性PIP2ダイナミクスによる心リモデリングチャネルTRPC3/C6/C7チャネルゲーティングの制御機構の検討、を３つの柱として研究を進めて来た。その結果、H26年度はその集大成として、(a)心房筋APの最新実験モデル(HL-1)にTRPM4キネティクスを組み込み、early-afterdepolarization等の不整脈性変化や自発活性の変化について、実験データを忠実に再現する数理モデルを構築できた。(b)TRPM4の不整脈性変異E7KのPIP2感受性変化を定量化し、この変異体がPLC共役型受容体活性化時におけるEAD変化を起こし易いことをシミュレーションによって示すことができた。(c) TRPC3/C6/C7チャネルのPIP2感受性を定量化し、その僅かな違いが、受容体刺激時に、活性化の強度や時間経過に劇的な影響を及ぼすこと、更にTRPC6に対するTRPC3の発現の相対的増加が、何故過剰な興奮性応答を引き起こすのかを数理モデルに基づいたシミュレーション解析によって示すことができた。
また機械的刺激が心筋力学特性とクロスブリッジ動態に及ぼす影響を再現するモデルを完成した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Dynamics of receptor-operated Ca2+ Currents Through TRPC Channels Controlled via the PI(4,5)P2-PLC Signaling Pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki X Mori, Kyohei Itsuki, Hideharu Hase, Seishirou Sawamura, Tatsuki Kurokawa, Yasuo Mori, Ryuji Inoue*
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 6 ページ: 1-5
  • DOI: 10.3389/fphar.2015.00022.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal myofibroblast TRPC6 channel may contribute to stenotic fibrosis in Crohn’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lin Hai Kurahara, Miho Sumiyoshi, Kunihiko Aoyagi, Kyoko Nakajima, Midori Nakagawa, Keizo Hiraishi, Ryuji Inoue*
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 巻: 21 ページ: 496-506
  • DOI: 10.1097/MIB.0000000000000295.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GRK6 phosphorylates IκBα at Ser32/Ser36 and enhances TNF-α-induced inflammation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ohba, Michio Nakaya*, Kenji Watari, Akiomi Nagasaka, & Hitoshi Kurose.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 461 ページ: 307-313
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] New experimental trends for Phosphoinositides research on Ion transporter / Channel regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayuki X. Mori, Ryuji Inoue*
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 126 ページ: 186-197
  • DOI: 10.1254/jphs.14R14CP.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BDNF induces sustained intracellular Ca2+ elevation through the upregulation of surface TRPC3 channels in rodent microglia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi Y, Kato TA, Seki Y, Ohgidani M, Sagata N, Horikawa H, Yamauchi Y, Sato-Kasai M, Hayakawa K, Inoue R*, Kanba S, Monji A.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289 ページ: 18549-18555
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.555334.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPC6 regulates cell cycle progression by modulating membrane potential in bone marrow stromal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Ichikawa, Ryuji Inoue*
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 171 ページ: 5280-5294
  • DOI: 10.1111/bph.12840
  • 査読あり
• [雑誌論文] PLC-mediated PI(4, 5)P2 hydrolysis regulates activation and inactivation of TRPC6/7 channels. (2014)
  • 著者名/発表者名: Itsuki K, Imai Y, Hase H, Okamura Y, Inoue R*, Mori M.
  • 雑誌名: Journal of General Physiology 巻: 143 ページ: 183-201
  • DOI: 10.1085/jgp.201311033
  • 査読あり
• [雑誌論文] ポドサイトを標的とした基礎研究の新展開 －Podocytology がひらく新しい慢性腎臓病治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司*、淺沼克彦、関 卓人、長瀬美樹、長船健二
  • 雑誌名: 日本薬理学会誌 巻: 143 ページ: 27-33
  • DOI: 10.1254/fpj.143.27
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 眼科領域におけるTRPチャネルの生理・病態生理的役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司*
  • 雑誌名: 眼薬理 巻: 28 ページ: 11-27
• [雑誌論文] Load dependency in force-length relations in isolated single cardiomyocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Iribe G*, Kaneko T, Yamaguchi Y, Naruse K
  • 雑誌名: Progress in Biophysics and Molecular Biology 巻: 115 ページ: 102-114
  • DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2014.06.005.
  • 査読あり
• [学会発表] Ca2+- and voltage-dependent activation of TRPM4 channel may account for abnormal automaticity (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue
  • 学会等名: Symposium 48 “New structural and functional logics governing electrical signal propagation”, The 92th annual meeting of Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2015-03-22
  • 招待講演
• [学会発表] Role of TRPC3/TRPC6 activated by angiotensin II type 1 receptor in the slow force response to sustained stretch in mouse ventricular myocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Yohei Yamaguchi, Toshiyuki Kaneko, Keiji Naruse, Gentaro Iribe
  • 学会等名: 第92回日本生理学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] 心筋梗塞時におけるロイコトリエンB4受容体の役割解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-19
• [学会発表] Simulation-Based Approach to Understanding TRPM4-Mediated Arrhythmogenicity (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue
  • 学会等名: International Symposium on Ion channels, transporters, and small molecules as key regulators of homeostatic systems. The 88th annual meeting of Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2015-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] Dynamic regulation of TRPC and TRPM4 channels by endogenous PIP2 level (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue
  • 学会等名: 新学術領域「多階層生体機能生理学」終了記念国際シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-03-06
  • 招待講演
• [学会発表] 不整脈型変異E7Kが引き起こすTRPM4チャネルのPIP2感受性変化と活性亢進機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 胡 耀鵬、岡村 康司、森 誠之、井上 隆司
  • 学会等名: 第24回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2014-12-05
• [学会発表] 心筋メカニクスとカルシウム動態の力学的負荷依存性のシミュレーション解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 入部玄太郎、成瀬恵治
  • 学会等名: 第66回日本生理学会中国四国地方会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] Kinetic analysis on the PIP2 sensitivity of an arrhythmic TRPM4 channel (2014)
  • 著者名/発表者名: Yaopeng Hu、Rin Kurahara、Jun Ichikawa、Yasushi Okamura、Masayuki X. Mori、Ryuji Inoue
  • 学会等名: 第65回西日本生理学会
  • 発表場所: Okinawa
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [学会発表] 口腔医学におけるTRPチャネルの生理的・病態生理学的役割- overview- (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: ロッテ基金特別シンポジウム「TRPチャネルに多様な生体機能と治療標的としての展開」。第56回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Cation influx via TRPC3 and TRPC6 plays a central role in the slowly increasing force during sustained stretch (2014)
  • 著者名/発表者名: Yohei Yamaguchi, Toshiyuki Kaneko, Keiji Naruse, Gentaro Iribe
  • 学会等名: The 43rd European Muscle Conference
  • 発表場所: Salzburg, Austria
  • 年月日: 2014-09-10 – 2014-09-14
• [学会発表] Regional differences in contractility of isolated subepicardial and subendocardial ventricular myocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Anastasia Vasilyeva, Gentaro Iribe, Keiji Naruse, Olga Solovyova
  • 学会等名: The 43rd European Muscle Conference
  • 発表場所: Salzburg, Austria
  • 年月日: 2014-09-10 – 2014-09-14
• [学会発表] Post-translational mechanisms for cardiovascular TRPC6 channel regulation and their physiological/pathophysiological implications. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue R
  • 学会等名: The 11th International Symposium on Resistance Arteries.
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋ミトコンドリア活性酸素産生における急性伸展刺激の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 入部玄太郎
  • 学会等名: 第53回日本生体医工学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] Mutagenic and post-translational modifications of the mechanosensitivity of reno-cardiovascular TRPC6 channel (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue, R, Jian, Z, Ichikawa, J, Nakagawa, M, Kurahara, L, Hu Y.
  • 学会等名: The 2nd International Symposium of Mechanobiology
  • 発表場所: Okayama
  • 年月日: 2014-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] Physiological implications of mechanosensitive response in cardiomyocyte organelles (2014)
  • 著者名/発表者名: Gentaro Iribe, Keiko Kaihara, Keiji Naruse
  • 学会等名: international symposium on mechanobiology 2014
  • 発表場所: Okayama
  • 年月日: 2014-05-20 – 2014-05-23
  • 招待講演
• [図書] 生体内で死んだ細胞の除去を促進する新たな分子の同定 アポトーシス細胞の貪食におけるGRK6の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄*、黒瀬等
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本薬理学会
• [図書] TRPチャネルを介した心不整脈発生機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司*、胡 耀鵬
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 実験医学
• [備考] 福岡大学医学部生理学講座/個人HP・井上隆司
  • URL: http://www.med.fukuoka-u.ac.jp/physiol/study2.html