| 研究概要 |
核内受容体群は、固有のリガンドと結合することにより特異的な遺伝子の転写活性とタンパク質の量的な変動を引き起こし、発生、代謝、恒常性といった生命維持の根幹に関わる現象を厳密に調節している。
すなわち、核内受容体リガンドは細胞階層における状態変動を起こし、より上位の各階層における機能制御に密接に関わっている。核内受容体機能制御分子の創製とバイオプローブ開発を基盤として、核内受容体が発揮する多彩な生物機能に関する理解と制御を目的として、本年度は以下の項目を行った。
1)様々な核内受容体とヘテロダイマーを形成するレチノイド核内受容体RXRの新しいリガンドとして、トリアルキルシリル基を有する化合物を創製した。また、各種トリアルキルシリル基の脂溶性置換基としての化学的性質を解析する目的で、p^-(トリアルキルシリル)フェノールを系統的に合成し、その酸性度と疎水性パラメータを算出し、これらの性質がエストロゲン活性へ与える寄与を解析した。
2)カルボランを脂溶性ファーマコフォアとした核内受容体リガンドの創製を行った。また、カルボランと同程度のかさ高さを持つ球状炭化水素骨格であるビシクロ[2,2,2]オクタンをカルボランの変わりに導入した化合物を合成し、その活性を比較した。その結果、いずれの場合も、カルボラン誘導体がビシクロ[2,2,2]オクタンよりも高い活性を示したことから、カルボランの脂溶性構造としての有用性が明らかとなった。
4)核内受容体研究に有用な蛍光プローブの開発を目指し、クマリン骨格をもつプロゲステロンアンタゴニストを開発した。本化合物は受容体との結合によって、蛍光特性を変化させることがわかった。
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