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2022 年度 実績報告書

もつれ光子対放出原子核と分子プローブの創成による生体内化学環境の医療診断

計画研究

研究領域量子もつれ光子対による原子核-多分子間相互作用プローブを活用した診断治療学の創生
研究課題/領域番号 22H05024
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

重河 優大  国立研究開発法人理化学研究所, 仁科加速器科学研究センター, 特別研究員 (60845626)

研究分担者 杉山 暁  東京大学, アイソトープ総合センター, 助教 (40562715)
野村 幸世  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (70301819)
研究期間 (年度) 2022-05-20 – 2025-03-31
キーワードもつれγ線 / 放射性同位元素 / 分子プローブ / 薬剤送達システム / 医療診断
研究実績の概要

もつれγ線分子間相互作用イメージング用RIの候補の一つであるYb-169の製造開発を進めた。まず、169Tm(d,2n)169Yb反応の核反応断面積を測定し、Yb-169の大量製造に適した重陽子のエネルギーや標的厚などを決定した。また、大量のTm-169標的からごく微量の169Ybを化学的に分離する手法を開発し、Yb-169を90%近い化学収率でTm-169標的から分離できるようになった。今年度開発した手法を用いて、1回のビームタイムで100 MBq程度のYb-169をイメージング実験に供することができると考えられる。
がん細胞表面のHER2に結合するVHH抗体およびaffibodyを使用した2種類のタンパク質プローブの作製と蛍光FITCおよびキレート剤DOTAの低分子プローブの作製を行った。タンパク質プローブについて、VHHを使用したものは、結合後の内在化が速いがaffibodyタイプの内在化は遅いことを蛍光低分子プローブで確認した。これらのタンパク質プローブとDOTAプローブを用いて細胞内のpH変化によるもつれガンマ線角相関解析の準備中である。
すでに細胞株として樹立できている免疫コンピテントなC57BL/6マウスに移植可能なマウス胃癌細胞株YTN16の適切なマウスへの移植法を確立した。腹膜播種に関しては、コンフルエントな細胞を1x10^7 cell/500 ulを一個体に対して移植し、1週間ですでに腹膜に播種があることは腹膜のざらつきで肉眼的にも視認できることを確認した。5週間になるとマウスに死亡個体が出ることも確認した。皮下腫瘍に関しても、5x10^6 cell/200ulを皮下注することにより、徐々に増大する腫瘍を形成できた。皮下腫瘍は5週間ではマウスの生命を脅かすほどの増大はない。イメージングへ向けて、ヒトHER2を発現するYTN16細胞を作成準備中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

もつれγ線分子間相互作用イメージングに適した核種の候補の一つであるYb-169について、製造条件を決定し化学分離手法を開発することができたため。さらに、細胞レベルから動物モデルで使用可能なプローブの準備を整えることができたため。また、イメージングに必要な最適なモデルの作成方法を確立することができたため。

今後の研究の推進方策

今年度は、Yb-169、Tb-155などの製造開発を進める。Yb-169については、高放射能量で無単体のものを実際に製造し、島添班と共同でイメージング実験を実施する。Tb-155については、Eu-153にHeビームを照射することで製造する。まず、励起関数の測定により、最適なHeエネルギー等を決定する。次に、Eu-153濃縮同位体を用いたTb-155の製造試験を実施し、核種純度等を評価する。さらに、大量のEuから微量のTbを高効率で化学分離する手法の開発を進める。
今年度はさらに、候補となるRIに適したビオチン改変体(Psyche)の設計・合成を進める。プレターゲティングによる腫瘍への集積を可能にするために、ビオチニデース耐性改変も加える。また、細胞の分子標的と結合した後に異なる挙動を示す2種類のターゲット剤の開発を進める。1種類は、single domain antibody (VHH, nanobody)をリガンドとするもので、細胞の分子標的に結合後、すみやかに細胞内に内在化しやすいものであり、もう1種類は、affibody をリガンドとするもので、内在化しにくく比較的多くが細胞表面に長時間留まるものである。これらを利用しもつれγ線の角相関の変化の計測が可能か島添班と検証を進める。
杉山らがすでにヒトHER2に対するプレターゲティングを成功させていることから、昨年度、免疫コンピテントなC57BL/6マウスに対して移植モデルを確立した、マウス胃癌細胞株YTNに対し、ヒトHER2を強制発現させた細胞株を作成し、親株のYTN同様にC57BL/6マウスに腹膜播種、皮下腫瘍を作成可能であるかを検討する。これが可能であれば、ヒトHER2を1つのターゲットに加えたプレターゲティングを行い、RIを腫瘍に集積させ、もつれγ線の角相関の変化の計測が可能か島添班と検証を進める。

  • 研究成果

    (24件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 3件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Antibody and T-Cell Responses against SARS-CoV-2 after Booster Vaccination in Patients on Dialysis: A Prospective Observational Study2023

    • 著者名/発表者名
      M. Kawashima and A. Sugiyama (21人中14番目)
    • 雑誌名

      Vaccines

      巻: 11 ページ: 260~260

    • DOI

      10.3390/vaccines11020260

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tumor Targeting of <sup>211</sup>At-Labeled Antibody under Sodium Ascorbate Protection against Radiolysis2022

    • 著者名/発表者名
      Takashima Hiroki、Ohnuki Kazunobu、Manabe Shino、Koga Yoshikatsu、Tsumura Ryo、Anzai Takahiro、Wang Yang、Yin Xiaojie、Sato Nozomi、Shigekawa Yudai、Nambu Akihiro、Usuda Sachiko、Haba Hiromitsu、Fujii Hirofumi、Yasunaga Masahiro
    • 雑誌名

      Molecular Pharmaceutics

      巻: 20 ページ: 1156~1167

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.2c00869

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Probing Optimal Reaction Energy for Synthesis of Element 119 from <sup>51</sup>V+<sup>248</sup>Cm Reaction with Quasielastic Barrier Distribution Measurement2022

    • 著者名/発表者名
      M. Tanaka and Y. Shigekawa (34人中29番目) et al.
    • 雑誌名

      Journal of the Physical Society of Japan

      巻: 91 ページ: 084201

    • DOI

      10.7566/JPSJ.91.084201

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Crosstalk between cancer-associated fibroblasts and immune cells in peritoneal metastasis: inhibition in the migration of M2 macrophages and mast cells by Tranilast2022

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Yusuke、Kinoshita Jun、Yamaguchi Takahisa、Aoki Tatsuya、Saito Hiroto、Hamabe-Horiike Toshihide、Harada Shinichi、Nomura Sachiyo、Inaki Noriyuki、Fushida Sachio
    • 雑誌名

      Gastric Cancer

      巻: 25 ページ: 515~526

    • DOI

      10.1007/s10120-021-01275-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Loss of YTHDF1 in gastric tumors restores sensitivity to antitumor immunity by recruiting mature dendritic cells2022

    • 著者名/発表者名
      Bai Xiaowu、Wong Chi Chun、Pan Yasi、Chen Huarong、Liu Weixin、Zhai Jianning、Kang Wei、Shi Yu、Yamamoto Masami、Tsukamoto Tetsuya、Nomura Sachiyo、Chiu Philip、Yu Jun、Kwok-wai Ng Enders
    • 雑誌名

      Journal for ImmunoTherapy of Cancer

      巻: 10 ページ: e003663~e003663

    • DOI

      10.1136/jitc-2021-003663

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mouse Gastric Epithelial Cells Resist CagA Delivery by the Helicobacter pylori Type IV Secretion System2022

    • 著者名/発表者名
      Shrestha Rejina、Murata-Kamiya Naoko、Imai Satoshi、Yamamoto Masami、Tsukamoto Tetsuya、Nomura Sachiyo、Hatakeyama Masanori
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 ページ: 2492~2492

    • DOI

      10.3390/ijms23052492

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The serological diversity of serum IgG/IgA/IgM against SARS‐CoV‐2 nucleoprotein, spike, and receptor‐binding domain and neutralizing antibodies in patients with COVID‐19 in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Yudai、Sugiyama Akira、Tanaka Toshiya、Fukui Kazushige、Taguchi Akashi、Tatsuno Kenji、Nakayama Aya、Koga Kazumasa、Kishi Yoshiro、Daming Wang、Qian Chungen、Xia Fuzhen、He Fan、Zheng Liang、Yu Yi、Wada Youichiro、Wada Yoshiaki、Kodama Tatsuhiko、Kawamura Takeshi
    • 雑誌名

      Health Science Reports

      巻: 5 ページ: e572

    • DOI

      10.1002/hsr2.572

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Pathological complete remission of relapsed tumor by photo‐activating antibody-mimetic drug conjugate treatment2022

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Yudai、Yamatsugu Kenzo、Yamashita Takefumi、Takahashi Kazuki、Tanaka Toshiya、Aki Sho、Tatsumi Toshifumi、Kawamura Takeshi、Miura Mai、Ishii Masazumi、Ohkubo Kei、Osawa Tsuyoshi、Kodama Tatsuhiko、Ishikawa Shumpei、Tsukagoshi Masanobu、Chansler Michael、Sugiyama Akira、Kanai Motomu、Katoh Hiroto
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 ページ: 4350~4362

    • DOI

      10.1111/cas.15565

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Humoral immunity after second dose of BNT162b2 vaccine in Japanese communities: an observational cross-sectional study, Fukushima Vaccination Community Survey2022

    • 著者名/発表者名
      K. Yurie and A.Sugiyama (23人中5番目)
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 ページ: 18929

    • DOI

      10.1038/s41598-022-21797-x

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nucleic acid-triggered tumoral immunity propagates pH‐selective therapeutic antibodies through tumor‐driven epitope spreading2022

    • 著者名/発表者名
      G. Furuya and A. Sugiyama (28人中15番目)
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 114 ページ: 321~338

    • DOI

      10.1111/cas.15596

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Progress toward observing γ-rays emitted from 229mTh by doping fluoride crystals with 229Pa2023

    • 著者名/発表者名
      Yudai Shigekawa, Wang Yang, Yin Xiaojie, Akihiro Nambu, Hiromitsu Haba
    • 学会等名
      5th International Conference on Application of RadiotraCers and Energetic Beams in Sciences (ARCEBS 2023)
    • 国際学会
  • [学会発表] Pretargeted alpha radioimmunotherapy for gastric cancer using low-immunogenic mutated streptavidin and 211At labeled modified bis-iminobiotin2023

    • 著者名/発表者名
      K. Washiyama, A. Sugiyama, S. Zhao, T. Tatsumi, M. Aoki, K. Yamatsugu, K. Nishijima, N. Ukon, S. Shimoyama, T. Joho, N. Oriuchi, M. Kanai, K. Takahashi, T. Kodama
    • 学会等名
      12th Targeted Alpha Therapy International Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] 超低エネルギー励起核U-235mとTh-229mの核壊変特性に関する研究2022

    • 著者名/発表者名
      重河優大
    • 学会等名
      電気学会2022年度第1回調査専門委員会
    • 招待講演
  • [学会発表] Th-229mのγ線観測に向けたPa-229のフッ化物結晶への導入法及び光子測定装置の開発2022

    • 著者名/発表者名
      重河優大, Wang Yang, Yin Xiaojie, 南部明弘, 羽場宏光
    • 学会等名
      日本放射化学会第66回討論会(2022)
  • [学会発表] Immune checkpoint inhibitor treatment for peritoneal dissemination of gastric cancer in mouse model2022

    • 著者名/発表者名
      4.Sachiyo Nomura, Wanyin Du, Koji Nagaoka, Hiroki Masuda, Yasuyuki Seto, Kazuhiro Kakimi
    • 学会等名
      第94回日本胃癌学会総会
  • [学会発表] DIFFERENTIAL RESPONSE TO IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR IN SYNGENEIC GASTRIC CANCER MOUSE MODELS2022

    • 著者名/発表者名
      5.Dagyeong Lee, Junyong Choi, Hye Jeong Oh, In-Hye Ham, Sachiyo Nomura, Sang-Yong Son, Sang-Uk Han, Hoon Hur
    • 学会等名
      IGCC22
    • 国際学会
  • [学会発表] 胃癌腹膜播種モデルマウスを用いた211At標識抗FGFR4抗体による放射線免疫療法の検討2022

    • 著者名/発表者名
      久下恒明,増田寛喜,杜婉瑩,保田智彦,杉山暁,羽場宏光,巽俊文,秋光信佳,熊倉嘉貴,吉田寛,瀬戸泰之,和田洋一郎,野村幸世
    • 学会等名
      日本放射化学会第66回討論会(2022)
  • [学会発表] 胃癌腹膜播種モデルマウスを用いた腹膜播種に対する211At標識抗FGFR4抗体による放射線免疫療法の検討2022

    • 著者名/発表者名
      久下 恒明、杜 婉瑩、保田 智彦、杉山 暁、羽場 宏光、巽 俊文、秋光 信佳、熊倉 嘉貴、吉田 寛、瀬戸 泰之、和田 洋一郎、野村 幸世
    • 学会等名
      第81回日本癌学会総会
  • [学会発表] 免疫能を有するマウスモデルにおける胃癌腹膜播種の免疫チェックポイント阻害剤治療2022

    • 著者名/発表者名
      杜 婉瑩、増田 寛喜、長岡 孝治、保田 智彦、久下 恒明、瀬戸 泰之、垣見 和宏、野村 幸世
    • 学会等名
      第81回日本癌学会総会
  • [学会発表] 胃癌腹膜播種形成における血小板の役割2022

    • 著者名/発表者名
      仲山 孝、古屋 信二、高橋 和徳、山本 淳史、滝口 光一、芦沢 直樹、庄田 勝俊、中山 裕子、山本 昌美、野村 幸世、塚本 徹哉
    • 学会等名
      第81回日本癌学会総会
  • [学会発表] 胃癌腹膜播種モデルマウスを用いた腹膜播種に対する211At標識抗FGFR4抗体による放射線免疫療法2022

    • 著者名/発表者名
      久下恒明、杜 婉瑩、増田寛喜、保田智彦、杉山暁、巽俊文、羽場宏光、瀬戸泰之、吉田寛、秋光信佳、熊倉嘉貴、和田洋一郎、野村幸世
    • 学会等名
      第33回日本消化器癌発生学会総会
  • [学会発表] 免疫能を有するマウスモデルにおける胃癌腹膜播種の免疫チェックポイント阻害剤治療2022

    • 著者名/発表者名
      Wan-Ying Du、増田寛喜、長岡孝治、保田智彦、久下恒明、瀬戸泰之、垣見和宏、野村幸世
    • 学会等名
      第33回日本消化器癌発生学会総会
  • [学会発表] Synthesis and Astatine Labeling of a bis-iminobiotin derivative with enhanced plasma stability2022

    • 著者名/発表者名
      K. Washiyama, A. Sugiyama, S. Zhao, T. Tatsumi, M. Aoki, K. Yamatsugu, K. Nishijima, N. Ukon, S. Shimoyama, T. Joho, N. Oriuchi, M. Kanai, K. Takahashi, T. Kodama
    • 学会等名
      International Symposium On Radiopharmaceutical Sciences
    • 国際学会
  • [学会発表] 低免疫原性ストレプトアビジン変異体と改変ビオチンを用いるプレターゲティングシステムの開発2022

    • 著者名/発表者名
      T. Tatsumi, K. Washiyama, A. Sugiyama, S. Zhao, M. Aoki, K. Yamatsugu, K. Nishijima, N. Ukon, S. Shimoyama, T. Joho, N. Oriuchi, M. Kanai, K. Takahashi, T. Kodama
    • 学会等名
      日本放射化学会第66回討論会(2022)

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公開日: 2023-12-25  

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