細胞内タンパク質変動による自己応答制御機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究領域: 生体防御における自己認識の「功」と「罪」
• 研究課題/領域番号: 22H05187
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
• 研究分担者: 佐々木 泉 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 講師 (80611037)
• 研究期間 (年度): 2022-06-16 – 2027-03-31
• キーワード: プロテアソーム / 細胞内輸送 / 自己炎症 / 免疫不全

研究実績の概要

タンパク質の輸送や分解に異常を来す自己炎症性疾患の原因遺伝子バリアントを有する遺伝子改変マウスを作製、解析することにより、自己応答制御機構の解明にアプローチしている。
まず、タンパク質の細胞内輸送を担う機能分子COPAにアミノ酸置換を来す新規遺伝子バリアント（COPA p.V242G）を有するマウスを解析した。このヘテロ変異マウスでは、患者と同様の間質性肺炎病態が再現されている。脾臓ばかりでなく、間質性肺炎の病変部位においても、I型IFNで誘導される遺伝子群の発現が亢進し、T細胞においては、CD4T細胞、CD8T細胞共に顕著に活性化されていた。特にIFN-γの産生亢進が顕著であった。
また、細胞内タンパク質の分解に関わるタンパク質複合体プロテアソームのサブユニットβ1iのアミノ酸置換を引き起こす新規遺伝子バリアント（β1i p.G156D）を有するマウスを解析した。このヘテロ変異マウスでは、リンパ球、樹状細胞が減少している一方で、好中球、単球が増加していた。樹状細胞への分化については、すべてのサブセットが減少していたが、特にI型通常樹状細胞（CDC1）の減少が顕著であった。樹状細胞前駆細胞において分化マーカーの発現低下が認められ、この分化段階での異常が示唆された。好中球、単球については、数の上では増加していたが、骨髄、脾臓において遺伝子発現のパターン、分化マーカーの発現パターンを解析することにより、最終段階での成熟分化異常が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

COPA変異マウスにおいては、T細胞の異常として、IFN-γの産生亢進が明らかとなってきている。
プロテアソーム変異マウスにおいては、樹状細胞、好中球、単球の分化異常が明らかになってきている。
このように、自己炎症性疾患患者で同定された遺伝子バリアントを導入した遺伝子改変マウスにおいて、患者の病態を再現させると共に、病態の分子基盤、免疫担当細胞の分化異常が明らかになりつつある。
また、免疫不全あるいは免疫系の異常な活性化を示すと考えられる患者由来の新たな遺伝子バリアントのマウスへの導入、解析を進めることもできている。

今後の研究の推進方策

遺伝子改変マウスで得られた病態、表現型の解析を進める。
COPA変異マウスにおいては、T細胞、樹状細胞に焦点を当てて、細胞内タンパク質輸送の異常がDNAセンサー経路のSTINGの異常によるものか、他の分子機構が関与しているかどうか解析を進める。
プロテアソーム変異マウスにおいては、好中球、単球の分化異常がどのレベルなのか、単一細胞解析も交えて解析を進める。またどのような病態に関与するのか、病態モデルの解析も進める。また、B細胞、T細胞など獲得免疫不全の分子基盤にもアプローチする。
さらに新たに得られる予定の遺伝子改変マウスについても免疫学的解析を進める。

備考

免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症症候群の発見とそのモデルマウスhttps://www.wakayama-med.ac.jp/intro/press/r3/211207/07_menekifuzen.html
COPA症候群（自己炎症性疾患）モデルマウス　https://www.wakayama-med.ac.jp/intro/press/r3/210628/28_seitai.html

研究成果

• [国際共同研究] Yale Univ./Harvard Medical School/Emory Univ.(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Yale Univ./Harvard Medical School/Emory Univ.
  • 他の機関数: 35
• [国際共同研究] Univ.of Melbourne/Australian Nationl Univ./Telethon Kids Institute(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Univ.of Melbourne/Australian Nationl Univ./Telethon Kids Institute
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hospital Cologne(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hospital Cologne
  • 他の機関数: 15
• [国際共同研究] London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] San Raffaele Scientific Institute/ICGEB/-(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: San Raffaele Scientific Institute/ICGEB/-
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 10
• [雑誌論文] 免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症症候群. Proteasome-associated autoinflammatory syndrome with immunodeficiency. (2023)
  • 著者名/発表者名: 改正恒康
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 43 ページ: 30-34
• [雑誌論文] XCR1+ DCs are critical for T cell-mediated immunotherapy of chronic viral infections. (2023)
  • 著者名/発表者名: E. Domenjo Vila, V. Casella, R. Iwabuchi, E. Fossum, M. Pedragosa, Q. Castellvi, P. Cebollada Rica, T. Kaisho, K. Terahara, G. Bocharov, J. Argilaguet, A. Meyerhans.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 42 ページ: 112123
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112123.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Conventional Type 1 dendritic cells in intestinal immune homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: I. Sasaki, T. Kato, H. Hemmi, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, A. Yamamoto, T. Kaisho.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 13 ページ: 857954
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.857954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preparation and Inflammasome Activation of Murine Bone Marrow-Derived and Resident Peritoneal Macrophages (2022)
  • 著者名/発表者名: I. Sasaki, T. Kaisho.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2427 ページ: 95-104
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1971-1_9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 1 conventional dendritic cells maintain and guide the differentiation of precursors of exhausted T cells in distinct cellular niches (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Daehling, A. M. Mansilla, K. Knopper, A. Grafen, D. T Utzschneider, M. Ugur, P. G Whitney, A. Bachem, P. Arampatzi, F. Imdahl, T. Kaisho, D. Zehn, F. Klauschen, N. Garbi, A. Kallies, A.-E. Saliba, G. Gasteiger, S. Bedoui, W. Kastenmuller.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 55 ページ: 656-670
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2022.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct myeloid antigen-presenting cells dictate differential fates of tumor-specific CD8+ T cells in pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: A. L. Burrack, Z. C. Schmiechen, M. T. Patterson, E. A. Miller, E. J. Spartz, M. R. Rollins, J. F. Raynor, J. S. Mitchell, T. Kaisho, B. T. Fife, I. M. Stromnes.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 ページ: 151593
  • DOI: 10.1172/jci.insight.151593
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The liver contains distinct interconnected networks of CX3CR1+ macrophages, XCR1+ type 1 and CD301a+ type 2 conventional dendritic cells embedded within portal tracts (2022)
  • 著者名/発表者名: K. English, S. Yang Tan, R. Kwan, L. E Holz, F. Sierro, C. McGuffog, T. Kaisho, W. R Heath, K. Pa MacDonald, G. W McCaughan, D. G Bowen, P. Bertolino.
  • 雑誌名: Immunol Cell Biol 巻: 100 ページ: 394-408
  • DOI: 10.1111/imcb.12559
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Badrinath, MO. Dellacherie, A. Li, S. Zheng, X. Zhang, M. Sobral, JW. Pyrdol, KL. Smith, Y. Lu, S. Haag, H. Ijaz, F. Connor-Stroud, T. Kaisho, G. Dranoff, GC. Yuan, DJ. Mooney, KW. Wucherpfennig.
  • 雑誌名: Nature 巻: 606 ページ: 992-998
  • DOI: 10.1038/s41586-022-04772-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thymic epithelial cells co-opt lineage-defining transcription factors to eliminate autoreactive T cells (2022)
  • 著者名/発表者名: D. A Michelson, K. Hase, T. Kaisho, C. Benoist, D. Mathis.
  • 雑誌名: Cell 巻: 185 ページ: 2542-2558
  • DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depletion of cDC1 cells upon immunotherapy of established tumors precludes efficacy. Cancer Research Depletion of Conventional Type-1 Dendritic Cells in Established Tumors Suppresses Immunotherapy Efficacy (2022)
  • 著者名/発表者名: A. Teijeira, S. Garasa, C. luri, C. de Andrea, M. Gato, C. Molina, T. Kaisho, A. Cirella, A. Azpilikueta, S. Wculek, J. Egea, I. Olivera, I. Rodriguez, A. Rouzaut, V. Verkhusha, K. Valencia, D. Sancho, P. Berraondo, I. Melero.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 82 ページ: 4373-4385
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spi-B alleviates food allergy by securing mucosal barrier and immune tolerance in the intestine. (2022)
  • 著者名/発表者名: N. Ishihara,Y. Nakamura, K. Yakabe, S. Komiyama, Y. Fujimura, T. Kaisho, S. Kimura, K. Hase.
  • 雑誌名: Front Allergy 巻: 3 ページ: 996657
  • DOI: 10.3389/falgy.2022.996657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tmem45b is essential for inflammation- and tissue injury-induced mechanical pain hypersensitivity. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Tanioku, M. Nishibata, Y. Tokinaga, K. Konno, M. Watanabe, H. Hemmi, Y. Fukuda-Ohta, T. Kaisho, H. Furue, T. Kawamata.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 8 ページ: 119
  • DOI: 10.1073/pnas.2121989119.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Androgen-regulated MafB drives cell migration via MMP11-dependent extracellular matrix remodeling in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: M.C. Alcantara, K. Suzuki, AR. Acebedo, D. Kajioka, S. Hirohata,T. Kaisho, Y. Hatano, K. Yamagata, S. Takahashi, G. Yamada.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 105609
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Hypomorphic mutation of Lig4 gene in mice predisposes to intestinal inflammation driven by Th1 cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamashita, T. Kato, H. Kosako, S. Iwabuchi, K. Tanaka, K. Nakashima, I. Sasaki, S. Hashimoto, K. Ohshima, T. Kaisho, T. Sonoki, S. Tamura.
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Model mice of human inborn errors of immunity showing mixed manifestations of aouoinflammation,immunodeficiency and/or autoimmunity. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Kaisho.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] γδT cells in Peyer’s patches acquire the encephalitogenic phenotype through the activation by commensals and exacerbates autoimmune ncephaomyelitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Komiyama, D. Takahashi, T.Kaisho, K. Hase.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Dendritic and T cell abnormalities in an autoinflammatory disease with interstitial lung disease and type 1 interferonopathy caused by a disability of retrongrade protein trafficking. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Kato, I.Sasaki, H. Hemmi, Y. Honda. K. Izawa, R. Nishikomori, T. Kaisho.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Type 1 conventional dendritic cells of bone marrow assistthe prograession of multiple myeloma and consist of tumor microenvironment in the transplanted Vk*MYC mouse model. (2022)
  • 著者名/発表者名: S.Suzuki, S.Tsuda, T.Takubo, H.Toyoshima, M.Yoshino, T.Kaisho, T.Fukuda, K.Tokoyoda.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] The role of Rnase T2 in macrophage homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: R.Sato, K.Liu, T.Shibata, R.Fukui, K.Hoshino, T.Kaisho, K.Miyake.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いた組織常在マクロファージの免疫学的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加治汐梨、佐々木泉、加藤喬、西山奈央子、山本明日美、脇村一輝、北野雅之、改正恒康
  • 学会等名: 第29回日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] Activation of type 1 interferon signaling in dendritic cells and T cells of the mouse model of COPA syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: T.Kato, R.Yamasaki, N.W-Nishiyama. I.Sasaki, S.Kaji, K.Murakami, H.Hemmi, Y.Honda, K.Izawa, Y.Otsuki, T.Matsubayashi, R.Nishikomori, T.Kaisho.
  • 学会等名: 第29回日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] Lig4遺伝子の低形成性変異を有したマウスは異常Th1細胞による炎症性腸疾患を発症する (2022)
  • 著者名/発表者名: 田村志宜、山下友佑、小浴秀樹、加藤喬、岩淵貞弘、佐々木泉、橋本真一、改正恒康
  • 学会等名: 第6回日本免疫不全・自己炎症学会総会
• [学会発表] Immunotherapy of chronic virus infections: exhausted CD8+ T cell subsets are differentially regulated by XCR1+ DC. (2022)
  • 著者名/発表者名: A.Meyerhans, E.D-Vila, V.Casella, R.Iwabuxhi, E.Fossum, M.Pedragosa, Q.Castellvi, T.Kaisho, K.Terahara, G.Bocharov, J.Argilaguet.
  • 学会等名: The 16th International Symposium on Dendritic Cells 2022
  • 国際学会
• [学会発表] γδT17 cells in Peyer’s patches acquire the encephalitogenic phenotype through the activation by commensals. (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Komiyama, D. Takahashi, T. Kaisho, H. Watarai, K. Hase.
  • 学会等名: The 9th Congress of International Human Microbiome Consortium
  • 国際学会