| 研究実績の概要 |
前立腺がんは，男性ホルモン(アンドロゲン)がアンドロゲン受容体(以下AR)に結合することで悪性化することから，ARアンタゴニストが治療薬の一つとして用いられている．しかし，ARアンタゴニストの長期投与により耐性を示す変異体ARの出現が問題視されてきた．そこで我々は，構造多様性に富んだ化合物を多数生産する放線菌ライブラリーから新規ARアンタゴニストの探索を行なった．その結果，既存のARアンタゴニストの骨格とは異なる新規化合物Antarlide A-Eを取得することに成功した． Antarlide類はin vitroにおいてAR-DHTの結合阻害活性を示すが，エストロゲンとエストロゲン受容体の結合は阻害しなかった．次に，細胞レベルでもAntarlide類がARアンタゴニスト活性を示すかどうか評価した． Antarlide BはLNCaP細胞において，DHT依存的な前立腺がんマーカーであるPSA mRNAの発現とDHT依存的増殖を阻害した．続いて，既存のARアンタゴニスト耐性を克服できるか検討した．まず既存のARアンタゴニストに耐性を示す変異AR遺伝子を作成した(Flutamide耐性変異(T877A), Bicalutamide耐性変異(W741C), Enzalutamide耐性変異(F876L)．次に，HEK293T細胞に野生型ARもしくは上記変異AR遺伝子発現plasmid及びreporter plasmidを発現させ，reporter assayにより既存のARアンタゴニスト耐性克服活性を評価した．その結果，Antarlide Bは第一世代のARアンタゴニスト耐性克服活性だけでなく，第二世代のARアンタゴニスト耐性に対しても克服活性を示した．以上より，Antarlide Bは第三世代のARアンタゴニストとして前立腺がん治療薬シードになり得る可能性を秘めている．
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