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2012 年度 実績報告書

疾患および再生シグナルを制御する新規天然物リガンドの探索

計画研究

研究領域天然物ケミカルバイオロジー:分子標的と活性制御
研究課題/領域番号 23102008
研究機関千葉大学

研究代表者

石橋 正己  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90212927)

研究分担者 荒井 緑  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (40373261)
當銘 一文  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (80563981)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2016-03-31
キーワード生理活性 / シグナル伝達 / 有機化学 / 薬学 / 蛋白質
研究実績の概要

当研究室に保有する天然物抽出エキスコレクションを用いて,ウィント(Wnt),ヘッジホッグ(Hh),bHLH転写因子等のシグナル分子を標的とした天然物の探索を行った.
1.Hhシグナル阻害作用に関するスクリーニングを行い,GLI1転写阻害活性の認められたVitex negundoについて活性成分の探索行い,新規化合物nishindanolを含む9種のジテルペンやフラボノイド化合物を単離した.そのうちとくにnishindanolを含む4種の化合物が顕著なGLI1転写阻害活性を示した.これらはHhシグナルが亢進しているがん細胞(PANC1,DU145)に対して細胞毒性を示したが,比較対照細胞(C3H10T1/2)に対する細胞毒性は弱かった.また活性を示したジテルペンvitetrifolin DはHhシグナルで制御されているタンパク質(PTCHやBCL2)のタンパク質レベルを低下させることがウェスタンブロット実験の結果明らかとなった.
2.Wntシグナルを標的としたスクリーニングにより,ガガイモ科Calotropis gigantea滲出物からはウィントシグナル阻害作用をもつ活性成分として6種のカルデノリド化合物を単離した.これらはTCF/βカテニン転写活性を濃度依存的に阻害し,3種の大腸がん細胞(SW480,HCT116,DLD1)に細胞毒性を示した.また千葉県産放線菌に対するスクリーニングによりgriseoviridinやN-ホルミルアンチマイシン誘導体等を単離した.
3.Hes1タンパクに結合する天然物のスクリーニングにより,Garcinia mangostanaよりキサントン誘導体を迅速に単離した.また,マメ科Derris indicaより2種のフラボノイドを単離した.これらをHes1担持ビーズと混和しHPLCで分析したところいずれもHes1と相互作用することが示唆された.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ウィント,ヘッジホッグおよびbHLH転写因子等のシグナル分子に対するスクリーニング研究の成果として,タイおよびバングラデシュ産植物,および千葉県産放線菌からから数多くの活性化合物を単離し,構造決定を行った.さらにそれらの化合物の中のいくつかについて分子レベルでの作用機構についての解析も行い,新しい知見が得られた.

今後の研究の推進方策

ウィント,ヘッジホッグおよびbHLH転写因子等のシグナル分子に関してさらに継続してスクリーニング研究を行っていく.これまでに得られた興味深い活性成分については,その分子レベルでの作用メカニズムの解析に関する実験をさらに進展させ,活性化合物の作用点や標的分子を解明するための実験を行う.

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 3件) 図書 (1件) 備考 (1件) 産業財産権 (3件)

  • [雑誌論文] Catalytic asymmetric synthesis of mixed 3,3’-bisindoles and their evaluation as Wnt signaling inhibitors2013

    • 著者名/発表者名
      Takayoshi Arai
    • 雑誌名

      Angew. Chem. Int. Ed.

      巻: 52 ページ: 2486-2490

    • DOI

      DOI:10.1002/anie.201208918

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hh signaling inhibitors from Vitex negundo, naturally occurring inhibitor of GLI1-DNA complex2013

    • 著者名/発表者名
      Midori A. Arai
    • 雑誌名

      Mol. BioSys.

      巻: 9 ページ: 1012-1018

    • DOI

      DOI:10.1002/anie.201208918

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Katorazone, a novel yellow pigment with 2-azaquinone-phenylhydrazone structure produced by Streptomyces sp. IFM 112992012

    • 著者名/発表者名
      Mohamed S. Abdelfattah
    • 雑誌名

      Tetrahedron Letters

      巻: 53 ページ: 3346-3348

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2012.04.073

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Eudesmane-type sesquiterpenoid and guaianolides from Kandelia candel in a screening program for compounds to overcome TRAIL-resistance2012

    • 著者名/発表者名
      Tomohiro Minakawa
    • 雑誌名

      Journal of Natural Products

      巻: 75 ページ: 1431-1435

    • DOI

      DOI:10.1021/np300179c

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cycloartane triterpenes and ingol diterpenes isolated from Euphorbia neriifolia in a screening program for death-receptor expression-enhancing activity2012

    • 著者名/発表者名
      Kazufumi Toume
    • 雑誌名

      Planta medica

      巻: 78 ページ: 1370-1377

    • DOI

      DOI:10.1055/s-0032-1314975

    • 査読あり
  • [学会発表] Search for naturally occurring neural stem cells activators that modulate bHLH transcriptional factors2012

    • 著者名/発表者名
      荒井緑
    • 学会等名
      7th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia
    • 発表場所
      シンガポール
    • 年月日
      2012-12-11 – 2012-12-14
    • 招待講演
  • [学会発表] 微生物由来天然物をはじめとするシグナル伝達作用物質の探索に関する研究2012

    • 著者名/発表者名
      石橋正己
    • 学会等名
      平成24年度住木・梅澤記念賞受賞講演会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-11-08
    • 招待講演
  • [学会発表] TRAIL耐性克服作用をもつ天然物の探索:Artocarpus champedenのプレニルフラボン成分2012

    • 著者名/発表者名
      石橋正己
    • 学会等名
      第56回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
    • 発表場所
      鹿児島
    • 年月日
      2012-10-27 – 2012-10-28
  • [学会発表] 植物成分に学ぶ:ウィントシグナルに作用する天然物2012

    • 著者名/発表者名
      石橋正己
    • 学会等名
      第10回積水化学自然に学ぶものづくりフォーラム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-10-15
    • 招待講演
  • [学会発表] 千葉産放線菌由来新規生物活性芳香族複素環化合物2012

    • 著者名/発表者名
      石橋正己
    • 学会等名
      第54回天然有機化合物討論会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-09-18 – 2012-09-20
  • [図書] 橋本祐一,村田道雄編,“生体有機化学”2012

    • 著者名/発表者名
      石橋正己
    • 総ページ数
      16
    • 出版者
      東京化学同人
  • [備考] 活性構造化学研究室

    • URL

      http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/kouzou/

  • [産業財産権] エルモニン2013

    • 発明者名
      石橋正己
    • 権利者名
      千葉大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2013-068062
    • 出願年月日
      2013-03-28
  • [産業財産権] Ngn2プロモーター活性化剤inubosin B2013

    • 発明者名
      荒井緑
    • 権利者名
      千葉大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2013-040146
    • 出願年月日
      2013-02-28
  • [産業財産権] 非対象光学活性ビスインドール化合物のWntシグナリング制御能2013

    • 発明者名
      荒井孝義
    • 権利者名
      千葉大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2013-032667
    • 出願年月日
      2013-02-21

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公開日: 2018-02-02  

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