| 研究領域 | 天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御 |
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| 研究課題/領域番号 |
23102009
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| 研究機関 | 大阪市立大学 |
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研究代表者 |
品田 哲郎 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 教授 (30271513)
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| 研究分担者 |
大船 泰史 大阪市立大学, 大学院理学研究科, 名誉教授 (20142078)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | グルタミン酸受容体 / ＮＭＤＡ型受容体 / ＫＡ型受容体 |
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| 研究実績の概要 |
グルタミン酸受容体は哺乳動物における主要な情報伝達を担う。一方で、その失調はさまざまな脳神経疾患の引き金となることが、最近の研究から明らかになってきている。そのため、さまざまな角度からグルタミン酸受容体の機能を探る研究が活発に進められている。本研究では、イオンチャネル型グルタミン酸受容体に結合し、その情報伝達を遮断する天然有機化合物、カイトセファリンと、イオンチャネル型グルタミン酸受容体に結合し情報伝達を活性化する天然有機化合物、カイノイド類をモチーフとして、イオンチャネル型グルタミン酸受容体の機能解析に資する情報伝達制御分子を創製することを目的としている。
Ｈ２７年度は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体サブタイプの一つ、ＮＭＤＡ型受容体の可視化に向けて、ＮＭＤＡ型受容体と高い親和性を持つカイトセファリンへの蛍光基の付与を検討した。蛍光基を導入するためにはカイトセファリンの活性を損なうことなく、リンカーとなる炭素鎖を伸長する必要がある。これまでの知見を踏まえて、芳香環部位を炭素鎖伸長のための足掛かりとし、異なる炭素鎖を導入したカイトセファリン類縁体を合成した。それらのグルタミン酸受容体への結合親和性を評価したところ、カイトセファリンとほぼ同程度のＮＭＤＡ型受容体結合親和性が確認できた。これにより、蛍光基導入にむけた基盤を構築できた。あわせて、4位にさまざまな官能基を付与するためのカイノイド類合成法の開発に取り組んだ。その結果、デヒドロアミノ酸エステルのラジカル環化反応を鍵として、カイノイドの母核となる３置換ジヒドロピロール類を短段階で構築できた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
カイトセファリンの蛍光標識化においては、カイトセファリンの特色であるＮＭＤＡ型受容体結合親和性を損なうことなく蛍光標識化を実施できる目途が立った。カイノイド類の合成研究はやや遅れをとってきたが、カイノイド骨格を短段階で構築する経路が確立できたことによって、アナログ合成と活性評価の道が開かれた。
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| 今後の研究の推進方策 |
（１）カイトセファリンをモチーフとするＮＭＤＡ型受容体可視化リガンドの創製
これまでに確立した3成分のカップリングとオレフィンメタシス反応を駆使したリンカー部位伸長反応を組み合わせて、カイトセファリンを蛍光標識する。イオンチャネル型グルタミン酸受容体に対する結合親和性をトリチウムラベル化されたグルタミン酸受容体リガンドとの競合結合実験により確かめる。蛍光プローブを用いた神経細胞上のグルタミン酸受容体の可視化を試みる。
（２）多様なカイノイド類の合成
３置換ジヒドロピロールからカイノイド類への誘導を試みる。選択的なシス還元により、２，３、４－全シス置換ピロリジンへ誘導する。2位の立体反転を行うことで、カイノイド類へと導く。新規カイノイド類のグルタミン酸受容体結合親和性を評価する。
研究分担者・連携研究者の役割：分担者、大船泰史（アナログ分子設計）、連携研究者、島本啓子・坂口和彦（受容体結合活性データの解析・合成経路立案）。
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