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2015 年度 実績報告書

抗がん剤開発を指向した新規PKCリガンドの創製と作用機構解析

計画研究

研究領域天然物ケミカルバイオロジー:分子標的と活性制御
研究課題/領域番号 23102011
研究機関京都大学

研究代表者

入江 一浩  京都大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (00168535)

研究分担者 柳田 亮  香川大学, 農学部, 助教 (10598121)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2016-03-31
キーワード発がんプロモーター / プロテインキナーゼC / アプリシアトキシン / 抗がん剤 / アプログ / ブリオスタチン / がん細胞増殖抑制
研究実績の概要

天然の発がんプロモーター・debromoaplysiatoxin (DAT) の単純化により開発した10-Me-Aplog-1は、DATの副作用(発がん促進ならびに炎症作用)をほとんど示すことなく、DATよりも約2倍高いがん細胞増殖抑制活性をもつ(2012年度の研究成果)。10-Me-Aplog-1の39種のヒトがん細胞に対する増殖抑制のプロファイルは、既存の抗がん剤とはまったく異なっていたことから、新しい作用機構を有している可能性が高い。昨年、10-Me-Aplog-1の大量合成に成功したので、3種のがん細胞株(NCI-H460, HCC2998, HBC-4)について移植がんモデルマウスを用いたin vivoでの抗がん試験を行ったところ(5 mg/kg mouse,1回投与)、いずれにおいても有意な抗がん作用が認められた。
矢守らの確立した39種類のがん細胞パネルのうち、10種類のがん細胞株が10-Me-Aplog-1に対する感受性が高いことが判明し、これらの細胞株に対するAplog類の増殖抑制活性は、PKCアイソザイムに対する結合能(活性化能)と相関することが明らかになった。そこで、Aplog感受性株の中から肺がん由来のA549細胞を選び、10-Me-Aplog-1の増殖抑制に関与するPKCアイソザイムをsiRNAによるノックダウンによって調べたところ、PKCαを介して増殖抑制活性がもたらされていることが判明した。一方で、PKCδのノックダウンは10-Me-Aplog-1の増殖抑制活性を有意に阻害しなかった。これまで、Bryostatin 1やインゲノールエステルなどのPKCリガンドによる細胞増殖抑制は、主としてPKCδを介したアポトーシスによるものと考えられていたが、PKCαを介した機構の存在を明らかにしたのは本研究が最初である。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 4件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Structural optimization of 10-methyl-aplog-1, a simplified analog of debromoaplysiatoxin, as an anticancer lead2016

    • 著者名/発表者名
      M. Kikumori, R. C. Yanagita, H. Tokuda, K. Suenaga, H. Nagai, and *K. Irie
    • 雑誌名

      Biosci. Biotechnol. Biochem.

      巻: 80 ページ: 888-895

    • DOI

      10.1080/09168451.2015.1091718

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 分子モデリングによるAplysiatoxinとプロテインキナーゼC C1ドメインとの結合様式の予測2016

    • 著者名/発表者名
      芦田能基 他
    • 学会等名
      2016年度日本農芸化学会大会
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(札幌市)
    • 年月日
      2016-03-28
  • [学会発表] 新規抗がん剤シード・10-Me-aplog-1のがん細胞増殖抑制機構2016

    • 著者名/発表者名
      花木祐輔 他
    • 学会等名
      2016年度日本農芸化学会大会,札幌コンベンションセンター(札幌市)
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(札幌市)
    • 年月日
      2016-03-28
  • [学会発表] 新規抗がん剤シード・aplog類のがん細胞増殖抑制機構の解析2016

    • 著者名/発表者名
      花木祐輔 他
    • 学会等名
      新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー ~分子標的と活性制御~」地区ミニシンポジウム
    • 発表場所
      京都大学楽友会館(京都市)
    • 年月日
      2016-02-23
  • [学会発表] Large-scale synthesis, anti-cancer activity in vivo, and mechanism of anti-proliferative activity of 10-methyl-aplog-1, a simplified analog of aplysiatoxin, as an anti-cancer lead2016

    • 著者名/発表者名
      Y. Hanaki et al.
    • 学会等名
      The 8th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences “Biomolecule-based Medicinal Science: Featuring Mid-Size Drugs”
    • 発表場所
      Takeda Pharmaceutical Company, Ltd. (Suita, Japan)
    • 年月日
      2016-01-21
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthesis and biological activities of the amide derivative of aplog-1, a simplified analog of aplysiatoxin with anti-proliferative and cytotoxic activities2015

    • 著者名/発表者名
      Y. Hanaki et al.
    • 学会等名
      2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2015)
    • 発表場所
      Hilton Hawaiian Village (Hawaii, USA)
    • 年月日
      2015-12-17
    • 国際学会
  • [学会発表] Structure–activity studies on the PKC-recognition domain of aplysiatoxin, a potent tumor-promoter isolated from a sea hare2015

    • 著者名/発表者名
      Y. Ashida et al.
    • 学会等名
      2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2015)
    • 発表場所
      Hilton Hawaiian Village (Hawaii, USA)
    • 年月日
      2015-12-16
    • 国際学会
  • [学会発表] Extraction of anti-proliferative activity from pleiotropic debromoaplysiatoxin, a potent tumor promoter and a highly inflammatory principle isolated from sea hare2015

    • 著者名/発表者名
      K. Irie et al.
    • 学会等名
      2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2015)
    • 発表場所
      Hilton Hawaiian Village (Hawaii, USA)
    • 年月日
      2015-12-15
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] アプリシアトキシンの構造単純化による抗がん剤シーズの開発研究2015

    • 著者名/発表者名
      入江一浩
    • 学会等名
      第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 発表場所
      幕張国際研修センター(千葉市)
    • 年月日
      2015-11-26
    • 招待講演
  • [学会発表] 天然のプロテインキナーゼCリガンドの単純化による抗がん剤シーズの開発研究2015

    • 著者名/発表者名
      入江一浩
    • 学会等名
      日本農芸化学会2015年度中四国・西日本支部合同大会
    • 発表場所
      愛媛大学農学部(樽味キャンパス,松山市)
    • 年月日
      2015-09-17
    • 招待講演
  • [備考] 生命有機化学研究室 京都大学農学研究科食品生物科学専攻

    • URL

      http://www.orgchem.kais.kyoto-u.ac.jp/

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公開日: 2017-01-06   更新日: 2017-08-03  

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