計画研究
本研究では、生物活性天然物リガンドの標的同定、作用機構解明と、その活性制御を目的として研究を行った。本年度は、特に活性制御法の新たなコンセプトの確立を目標として研究を行った。領域内研究によって、天然物リガンドは、「鍵と鍵束」のように標的と1対1の対応関係で作用するので無く、「鍵束」のように複数の標的に同時に作用することが明らかになった。この新たなコンセプトに基づき、「鍵束」リガンドを「鍵」に分解する戦略を得ることができれば、小分子化合物に必ず付随する副作用という深刻な問題を回避できると考えた。我々は、天然物リガンドの多くが複数の不斉中心を持つ立体的な構造を有することに着目した。複数の標的との結合には、分子全体の形が重要な役割を果たすはずであり、その一部の立体化学を反転させて構造にねじれを生じさせた立体異性体の中に、複数の標的の内の一部のみと相互作用するリガンドが存在すると予想した。このようなコンセプトに基づき、多様な生物活性を持つ天然物リガンドである植物ホルモン活性のチューニングを行った。植物ホルモン類縁体である天然物リガンド コロナチンをベースに、その立体異性体から、サブタイプ選択的な標的結合活性を有し、多彩の活性の内、ひとつだけを選択的に活性化するサブタイプ選択的リガンドを開発することに成功した。我々の成果は、天然物リガンドの立体異性体を用いることで、その標的選択性をチューニングし、副作用を低減できる可能性があることを示す重要な成果である。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)
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