生理活性化合物の標的タンパク質同定

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御
• 研究課題/領域番号: 23102013
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 叶 直樹 東北大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (40317293)
• 研究分担者: 臼井 健郎 筑波大学, 生命環境科学研究科(系), 准教授 (60281648)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ケミカルバイオロジー / 標的タンパク質 / 生物活性物質 / アフィニティー樹脂 / カルベン / 全合成 / 構造活性相関

研究実績の概要

最終年度となる本年度は、o-ヒドロキシシンナモイルアミド型の光反応性基を有する第三世代光親和型アフィニティー樹脂への各種小分子の固定化反応を検討した。水酸基やカルボン酸、芳香環を有する化合物が、官能基非選択的に樹脂上に固定化できる一方、チオールやアミンを含む化合物はこれらの官能基選択的に固定化が起こることを確認した。また、紫外光ではなく電磁波（マイクロウェーブ）でも光反応性基が活性化可能であることを見出した。一方、フルオロカーボンリンカーを導入した光親和型アフィニティー樹脂の作成と評価を行ったが、フルオロカーボンリンカーの存在が小分子の固定化・標的タンパク質の検出に有利であるという結果は得られなかった。
合成化学的手法を用いた生物活性小分子の作用機作解析研究では、抗腫瘍性マクロライド FD-891 の構造活性相関研究を推し進め、12種類の誘導体の活性を評価した結果、抗腫瘍性の発現にはマクロラクトン部のエポキシドのみならず、側鎖の鎖長が極めて重要であることを見出した。
天然由来ポリエンマクロラクタム heronamide 類に関しては、京都大学掛谷グループとの共同研究により、heronamide C から heronamide A, B への変換反応の実証と、heronamide B の構造改訂を行った。また、以前合成した heronamide C の類縁体を含めて heronamide 類の構造ー活性相関研究を実施した結果、heronamide C の大環状マクロラクタム構造とジオールの立体化学が、酵母細胞の増殖阻害活性に極めて重要な役割を担っていることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Asymmetric Total Synthesis of Heronamides A-C: Stereochemical Confirmation and Impact of Long-range Stereochemical Communication on the Biological Activity (2016)
  • 著者名/発表者名: N. Kanoh, S. Itoh, K. Fujita, K. Sakanishi, R. Sugiyama, Y. Iwabuchi, S. Nishimura, H. Kakeya
  • 雑誌名: Chemistry A European Journal 巻: 22 ページ: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vicenistatin induces early endosome-derived vacuole formation in mammalian cells (2016)
  • 著者名/発表者名: . Nishiyama, T. Ohmichi, S. Kazami, H. Iwasaki, K. Mano, Y. Nagumo, F. Kudo, S. Ichikawa, Y. Iwabuchi, N. Kanoh, T. Eguchi, H. Osada, T. Usui
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 80 ページ: in press
  • DOI: 10.1080/09168451.2015.1132152
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Photo-cross-linked small-molecule affinity matrix as a tool for target identification of bioactive small molecules (2016)
  • 著者名/発表者名: N. Kanoh
  • 雑誌名: Natural Prodoct Reports 巻: 33 ページ: in press
  • DOI: 10.1039/c5np00117j
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An enantiocontrolled entry to the tricyclic polar segment of (+)-fusarisetin A (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Kohyama, N. Kanoh, E. Kwon, Y. Iwabuchi
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 57 ページ: 517-519
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.12.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of the Proposed Structure of Turkiyenine (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Kobayashi, Y. Sasano, N. Kanoh, E. Kwon, Y. Iwabuchi
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: none ページ: 270-273
  • DOI: 10.1002/ejoc.201501365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and structure-activity relationship study of FD-891: Importance of the side chain and C8-C9 epoxide for cytotoxic activity against cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Itagaki, A. Kawamata, M. Takeuchi, K. Hamada, Y. Iwabuchi, T. Eguchi, F. Kudo, T. Usui, N. Kanoh
  • 雑誌名: Journal of Antibiotics 巻: 69 ページ: in press
  • DOI: 10.1038/ja.2015.148
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total synthesis and biological evaluation of irciniastatin A (a.k.a. psymberin) and irciniastatin B (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Uesugi, T. Watanabe, T. Imaizumi, Y. Ota, K. Yoshida, H. Ebisu, T. Chinen, Y. Nagumo, M. Shibuya, N. Kanoh, T. Usui, Y. Iwabuchi
  • 雑誌名: Journal of Organic Chemistry 巻: 80 ページ: 12333-12350
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b02256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationship of antitumor C5-curcuminoid GO-Y030 (2015)
  • 著者名/発表者名: A. Kohyama, H. Yamakoshi, S. Hongo, N. Kanoh, H. Shibata, Y. Iwabuchi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 20 ページ: 15374-15391
  • DOI: 10.3390/molecules200815374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] N-保護 2,3-アジリジノアルコールの位置選択的開環反応の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上杉 惇一郎, 叶 直樹, 岩渕 好治
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-30
• [学会発表] がん細胞遊走阻害活性天然物fusarisetin A の合成研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高山 亜紀, 叶 直樹, 岩渕 好治
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-30
• [学会発表] Turkiyenine の全合成研究 (2) (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林久剛, 笹野裕介, 叶 直樹, 岩渕好治
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-30
• [学会発表] 抗腫瘍性マクロライド FD-891 およびその類縁体合成と構造活性相関研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 板垣友宏, 川又綾乃, 叶 直樹, 岩渕好治
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-30
• [学会発表] NAD(P)+ 検出プローブを利用したP450 基質スクリーニング系の改良と評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 裕介, 守谷 崇, 叶 直樹, 岩渕 好治
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-30
• [学会発表] (-)-Fumimycinの全合成研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田佳祐, 澁田拓郎, 小林久剛, 笹野裕介, 叶 直樹, 岩渕好治
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-30
• [学会発表] Synthetic Study of FD-891 and FD-892 (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayano Kawamata, Tomohiro Itagaki, Yuta Miyazaki, Kenzo Yahata, Naoki Kanoh, Yoshiharu Iwabuchi
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15 – 2015-12-20
  • 国際学会
• [学会発表] Third generation photo-cross-linked small-molecule affinity matrix enabling quantitative analysis of the photo-cross-linked small molecules and their target purification (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoki Kanoh
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15 – 2015-12-20
  • 国際学会
• [学会発表] Turkiyenine 提唱構造の全合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林久剛, 笹野裕介, 叶 直樹, 岩渕好治
  • 学会等名: 第45回 複素環化学討論会
  • 発表場所: 早稲田大学 国際会議場
  • 年月日: 2015-11-19 – 2015-11-21
• [学会発表] Photo-cross-linked Small Molecule Affinity Matrix as a Tool for Target Identification of Bioactive Small Molecules (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoki Kanoh
  • 学会等名: Pharmaceutical Science Symposium 2015 in Sendai
  • 発表場所: Katahira Sakura Hall, Tohoku University
  • 年月日: 2015-11-16 – 2015-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Eu(OTf)3/DTBMP触媒系を用いる2,3-エポキシアルコールの位置選択的開環反応の開発と応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上杉惇一郎, 渡辺翼, 今泉貴充, 澁谷正俊, 叶 直樹, 岩渕好治
  • 学会等名: 第108回 有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 早稲田大学 国際会議場
  • 年月日: 2015-11-05 – 2015-11-06
• [学会発表] Total synthesis and structural revision of heronamide C (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoki Kanoh, Shunya Itoh, Kohei Sakanishi, and Yoshiharu Iwabuchi
  • 学会等名: 14th International Conference on the Chemistry of Antibiotics and other Bioactive Compounds
  • 発表場所: Galveston Island, Texas, USA
  • 年月日: 2015-10-13 – 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] がん細胞転移阻害活性天然物 (+)-fusarisetin Aの全合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高山亜紀，叶 直樹，岩渕好治
  • 学会等名: 第54回 日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学 矢巾キャンパス
  • 年月日: 2015-09-26 – 2015-09-26
• [学会発表] 抗腫瘍活性天然物 Arglabin の合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福田宙央, 濱 直人, 叶 直樹, 岩渕好治
  • 学会等名: 第54回 日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学 矢巾キャンパス
  • 年月日: 2015-09-26 – 2015-09-26
• [学会発表] 芳香族生物活性小分子に対する多点同時修飾法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡村俊孝、鈴木貴大、叶 直樹、岩渕好治
  • 学会等名: 第54回 日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学 矢巾キャンパス
  • 年月日: 2015-09-26 – 2015-09-26
• [学会発表] 8-Deoxyheronamide C の全合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 寺嶋優太、伊東俊哉, 坂西航平, 叶 直樹, 岩渕好治
  • 学会等名: 第54回 日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学 矢巾キャンパス
  • 年月日: 2015-09-26 – 2015-09-26
• [学会発表] Heronamides A-C の全合成と構造改訂、および構造活性相関 (2015)
  • 著者名/発表者名: 叶 直樹、伊東俊哉、寺嶋優太、坂西航平、岩渕好治、藤田航平、杉山龍介、西村慎一、掛谷秀昭
  • 学会等名: 第57回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 神奈川県民ホール
  • 年月日: 2015-09-09 – 2015-09-11
• [学会発表] 有機小分子と蛋白質の相互作用を直接的・間接的に検出する (2015)
  • 著者名/発表者名: 叶 直樹
  • 学会等名: 第9回 東北大学学際科学フロンティア研究所FRISセミナー
  • 発表場所: 東北大学 学際科学フロンティア研究所
  • 年月日: 2015-08-10 – 2015-08-10
• [学会発表] 第三世代光親和型小分子固定化アフィニティー樹脂 (2015)
  • 著者名/発表者名: 叶 直樹、鈴木貴大、岡村俊孝、岩渕好治
  • 学会等名: 第10回 日本ケミカルバイオロジー学会
  • 発表場所: 東北大学 川内萩ホール
  • 年月日: 2015-06-10 – 2015-06-12
• [学会発表] Turkiyenine 提唱構造の全合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林久剛, 西田佳祐, 笹野裕介, 叶 直樹, 岩渕好治
  • 学会等名: 第26回 万有仙台シンポジウム
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2015-06-06 – 2015-06-06
• [学会発表] Eu(OTf)3/DTBMP触媒系を用いる2,3-エポキシアルコールの位置選択的開環反応の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上杉惇一郎, 渡辺翼, 今泉貴充, 澁谷正俊, 叶 直樹, 岩渕好治
  • 学会等名: 第13回 次世代を担う有機化学シンポジウム
  • 発表場所: 立命館大学びわこ・くさつキャンパス
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-23
• [学会発表] 有機分子触媒を活用したbicyclo[5.3.0]decane素子の合成と天然物合成への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森崎敬介, 小林久剛, 市川龍之介, 小関尊弘, 濱 直人, 笹野裕介, 叶 直樹, 岩渕好治
  • 学会等名: 第8回有機触媒シンポジウム兼「有機分子触媒による未来型分子変換」第5回公開シンポジウム
  • 発表場所: 沖縄県市町村自治会館・自治会館ホール
  • 年月日: 2015-05-10 – 2015-05-11
• [備考] 東北大学大学院薬学研究科 分子制御化学講座 合成制御化学分野 HP
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~gousei/synthetic/index.html