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2011 年度 実績報告書

細胞骨格タンパク質の関わる抗腫瘍性発現機構の解明

計画研究

研究領域天然物ケミカルバイオロジー:分子標的と活性制御
研究課題/領域番号 23102014
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

研究機関筑波大学

研究代表者

木越 英夫  筑波大学, 数理物質系, 教授 (90169839)

研究分担者 早川 一郎  筑波大学, 数理物質系, 助教 (20375413)
キーワードアプリロニンA / 高活性アナログ / ハイブリッド / ミカロライドB
研究概要

アプリロニンAのプローブ分子調製のために有効な修飾位置を明らかにし、蛍光プローブ、光アフィニティプローブ、ビオチンプローブを開発した。これらのプローブ分子は、天然物に匹敵する腫瘍細胞増殖阻害活性やアクチン脱重合活性を有しており、有効なプローブ分子を判断できた。
ビオチンプローブを用いてアプリロニンAの標的分子を探索した結果、これまでに判明しているアクチン以外に、アクチン関連タンパク質2および3(Arp2,Arp3)がアプリロニンAと結合することが明らかとなった。これらのタンパク質は、アクチンファイバーに分岐を形成するための複合体を形成する上で重要なタンパク質であるので、アプリロニンAの強力な抗腫瘍性との関連に興味が持たれる。
蛍光プローブを用いてアプリロニンAの細胞内動態を調査したところ、アプリロニンAは細胞質に蓄積され、容易には細胞外に流出しないことがわかった。アプリロニンAと同程度のアクチン脱重合活性を持つ海洋天然物であるアプリロニンCやミカロライドBの蛍光プローブと比較した結果、アプリロニンAの細胞質内の蓄積量が他に比べて極めて多いことがわかり、生物活性との関わりを調べている。
また、これまでの構造活性相関から得られた知見をもとに設計したアプリロニンA-ミカロライドBハイブリット化合物の化学合成に成功した。この化合物の生物活性を検定したところ、アクチン脱重合活性はアプリロニンAよりも強くなったが、腫瘍細胞増殖阻害活性が著しく低下していた。この結果より、アクチン脱重合活性と腫瘍細胞増殖阻害活性は直接的には関係していないことがわかった。今後、この知見を活かして、高活性アナログの設計と合成を目指す。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

アプリロニンA-ミカロライドBハイブリッドの合成については完了し、その生物活性を評価することができた。

今後の研究の推進方策

ハイブリッド化合物について、期待された生物活性を持たなかったので、設計について再検肘して新たなバイブリッド化合物の合成を行う。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (17件)

  • [雑誌論文] Aplyronines D-H from the sea hare Aplysia kurodai : isolation, structures, and cytotoxicity2012

    • 著者名/発表者名
      Ojika, M.; Kigoshi, H.; Suenaga, K.; Imamura, Y.; Yoshikawa, K.; Ishigaki, T.; Sakakura, A.; Mutou, T.; Yamada, K.
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 68 ページ: 982-987

    • DOI

      10.1016/j.tet.2011.11.095

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Toward the Second Generation Synthesis of Aplyronine A : Stereocontrolled Assembly of the C1-C19 Segment by Using an Asymmetric Nozaki-Hiyama-Kishi Coupling2011

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi, K.; Fujii, Y.; Hayakawa, I.; Kigoshi, H.
    • 雑誌名

      Org.Lett.

      巻: 13 ページ: 900-903

    • DOI

      10.1021/ol1029657

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of Highly Cytotoxic and Actin-Depolymerizing Biotin Derivatives of Aplyronine A2011

    • 著者名/発表者名
      Kita, M.; Hirayama, Y.; Sugiyama, M.; Kigoshi, H.
    • 雑誌名

      Angew.Chem.Int.Ed.

      巻: 50 ページ: 9871-9874

    • DOI

      10.1002/anie.201103802

    • 査読あり
  • [学会発表] γ-ピロンの向山アルドール型反応に関する研究2012

    • 著者名/発表者名
      竹村拓馬、田邉智史、早川一郎、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-28
  • [学会発表] アクチン脱重合活性物質アプリロニンAの第二世代合成研究2012

    • 著者名/発表者名
      小林真一、小林健一、藤井勇介、早川一郎、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-28
  • [学会発表] アクチン脱重合活性化合物アプリロニンAとスウィンホライドAのハイブリッド化合物の合成研究2012

    • 著者名/発表者名
      竹埜弘一、海老原佑太、早川一郎、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-28
  • [学会発表] 海洋生物由来の抗腫瘍性および抗炎症活性物質に関する研究2012

    • 著者名/発表者名
      河村篤、GISE, BARO、北将樹、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-28
  • [学会発表] 蛍光プローブを用いた抗腫瘍性物質アプリロニンAの作用機序に関する研究2012

    • 著者名/発表者名
      米田耕三、平山裕一郎、山岸航大、北将樹、杉山結香、三輪佳宏、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-27
  • [学会発表] 光親和性プローブを用いた抗腫瘍性物質アプリロニンAの標的タンパク質に関する研究(1)2012

    • 著者名/発表者名
      山岸航大、平山裕一郎、米田耕三、藤澤亮介、北将樹、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-27
  • [学会発表] 光親和性プローブを用いた抗腫瘍性物質アプリロニンAの標的タンパク質に関する研究(2)2012

    • 著者名/発表者名
      平山裕一郎、米田耕三、山岸航大、北将樹、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-27
  • [学会発表] ミカロライドBのマクロラクトン部の合成研究2012

    • 著者名/発表者名
      岡大峻、臼井明裕、石塚智也、北将樹、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-26
  • [学会発表] アクチン脱重合活性を有する海洋産マクロリド、ミカロライドBの合成研究2012

    • 著者名/発表者名
      臼井明裕、岡大峻、石塚智也、北将樹、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-26
  • [学会発表] 海洋産ポリケチド・ビセライドEの合成研究2012

    • 著者名/発表者名
      小野崎裕斗、山田拓也、川村大、佐藤洋輔、早川一郎、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-26
  • [学会発表] 海洋産ポリケチド・ビセライドA、Bの合成研究2012

    • 著者名/発表者名
      佐藤洋輔、山田拓也、小野崎裕斗、早川一郎、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-26
  • [学会発表] 13-オキシインゲノールの全合成2012

    • 著者名/発表者名
      大好孝幸、舟久保翔太、宮澤和、早川一郎、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)
    • 年月日
      2012-03-26
  • [学会発表] 抗癌活性リガンドのケミカルバイオロジー2012

    • 著者名/発表者名
      木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第92春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜市)(招待講演)
    • 年月日
      2012-03-25
  • [学会発表] Synthesis and Biological Activities of a Hybrid between Aplyronine A and Mycalolide B, Actin-depolymerizing Marine Macrolides2011

    • 著者名/発表者名
      木越英夫
    • 学会等名
      7th US-Japan Seminar : Frontiers in Marine Natural Products Research
    • 発表場所
      ラグナガーデンホテル(浦添市)(招待講演)
    • 年月日
      2011-12-15
  • [学会発表] 海洋天然物オーリライドの標的タンパク質決定2011

    • 著者名/発表者名
      佐藤慎一、村田亜沙子、折原翼、白川貴詩、末永聖武、木越英夫、上杉志成
    • 学会等名
      第53回天然有機化合物討論会
    • 発表場所
      大阪国際交流センター(大阪市)
    • 年月日
      2011-09-27
  • [学会発表] 分子プローブを用いた抗腫瘍性物質アプリロニンAの標的分子および作用機序に関する研究2011

    • 著者名/発表者名
      北将樹、平山裕一郎、米田耕三、杉山美幸、齊藤有希、三輪佳宏、木越英夫
    • 学会等名
      第53回天然有機化合物討論会
    • 発表場所
      大阪国際交流センター(大阪市)
    • 年月日
      2011-09-27
  • [学会発表] Synthesis and Biological Activities of a Hybrid between Aplyronine A and Mycalolide B, Actin-Depolymerizing Marine Macrolides2011

    • 著者名/発表者名
      木越英夫
    • 学会等名
      14th Asian Chemical Congress
    • 発表場所
      The Queen Sirikit National Convention Center (Bangkok)(招待講演)
    • 年月日
      2011-09-06

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公開日: 2013-06-26  

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