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2013 年度 実績報告書

有機触媒を用いた有用物質の独創的合成

計画研究

研究領域有機分子触媒による未来型分子変換
研究課題/領域番号 23105010
研究機関東北大学

研究代表者

林 雄二郎  東北大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (00198863)

研究期間 (年度) 2011-07-25 – 2016-03-31
キーワード有機触媒 / 天然物合成 / タミフル / 不斉触媒反応 / 不斉合成 / ワンポット反応
研究概要

前年までの検討で、タミフルの2ポットでの合成を完成させていた。本年度はワンポットでの全合成を目指して研究を行った。昨年度、上海有機化学研究所のMa等の研究報告を参考に、反応のメカニズムを詳細に検討した。その過程において、Ma等の実験の再現性が得られなかった。Ma等は鍵反応であるα―アルコキシアルデヒドとシスニトロアルケンとのdiphenylprolinol silyl etherを用いる不斉触媒マイケル型反応において、高いジアステレオ選択性で目的物を得ているが、我々が反応を行うと、低いジアステレオ選択性しか得られなかった。種々条件検討を行う事により、生成物が容易にエピメリ化することを見いだした。反応溶媒、添加する酸の酸性がエピメリ化の促進に重要である事がわかり、溶媒としてクロロベンゼン、酸としてクロロ酢酸を用いた時に優れた成果を得る事ができた。以下、これまでのタミフル合成で確立した手法に従い、ドミノマイケル/分子内ホーナー・ワズワース・エモンス環化反応、トルエンチオールのマイケル付加/異性化反応、ニトロ基のアミンへの還元反応、チオールのレトロマイケル反応を全て1つの反応容器で行い、タミフルのワンポット合成を実現した。本合成手法はエバポレーションによる溶媒の留去、溶媒の交換を行う事なく、順次反応試剤を加えていくという簡便な実験操作でタミフルを合成する事ができる。また、途中36時間かかる反応があるが、その他は比較的短時間で進行する反応であり、反応を開始してからわずか3~4日後には合成が完了する。グラムスケールの合成を行ったところ、28%の収率で目的物を得ることができ、実用的なタミフル合成手法である事を示す事ができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初予定していたタミフルのワンポットでの合成を実現できた。6段階を一つの反応容器で行い、しかも、エバポレーションによる溶媒の留去、溶媒の交換を行う事なく、順次反応試剤を加えていくという簡便な実験操作である。合成がわずか3~4日で行え、グラムスケールの合成で28%の収率が得られる。予想以上の成果を上げる事ができたと考えている。

今後の研究の推進方策

昨年度の検討で、タミフルのワンポットでの合成に成功した。そこで次年度はさらに実用的なタミフル合成に関して検討を行う。すなわちワンフローでタミフルを合成できないかという課題である。フロー化学は大きな設備を必要とせず、必要なところで、必要な量の化合物を合成する事のできる実用的な合成手法である。近年フロー化学は注目を集めている。我々の開発したワンポット合成はエバポレーションによる溶媒の留去、溶媒の交換を行わないため、ワンフローに適用可能でないかと考えた。遅い反応とか、固体塩基を用いる反応があり、フローを適用するにはいろいろな課題があるが、次年度はこの新たな課題に挑戦したい。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2013 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 6件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Asymmetric Mannich Reaction of α-Keto Imines Catalyzed by Diarylprolinol Silyl Ether2013

    • 著者名/発表者名
      Y. Hayashi, D. Sakamoto, H. Shomura, D. Hashizume
    • 雑誌名

      Chem. Eur. J.

      巻: 19 ページ: 7678-7681

    • DOI

      10.1002/anie.201209380

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stoichiometric Reactions of Enamines Derived from Diphenylprolinol Silyl Ethers with Nitro Olefins and Lessons for the Corresponding Organocatalytic Conversions- a Survey2013

    • 著者名/発表者名
      D. Seebach, X. Sun, M.-O. Ebert, W. B. Schweizer, N. Purkayastha, A. K. Beck, J. Duschmale, H. Wennemers, T. Mukaiyama, M. Benohoud, Y. Hayashi, M. Reiher
    • 雑誌名

      Helv. Chim. Acta

      巻: 96 ページ: 799-852

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Asymmetric Aldol Reaction of Glyoxal Catalyzed by Diarylprolinol2013

    • 著者名/発表者名
      Y. Hayashi, M. Kojima
    • 雑誌名

      ChemCatChem

      巻: 5 ページ: 2883-2885

    • DOI

      10.1002/cctc.201300247

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diarylprolinol in an Asymmetric, Direct Cross-Aldol Reaction with Alkynyl Aldehydes2013

    • 著者名/発表者名
      Y. Hayashi, M. Kojima, Y. Yasui, Y. Kanda, T. Mukaiyama, H. Shomura, D. Nakamura, L. Ritmaleni, I. Sato
    • 雑誌名

      ChemCatChem

      巻: 5 ページ: 2887-2892

    • DOI

      10.1002/cctc.201300390

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Asymmetric Formal [3 + 2] Cycloaddition Reaction of Succinaldehyde via Diarylprolinol-mediated Domino Aldol - Acetalization Reaction for the Construction of Tetrahydrofuran2013

    • 著者名/発表者名
      Y. Hayashi, K. Nishino, I. Sato
    • 雑誌名

      Chem. Lett.

      巻: 42 ページ: 1294-1296

    • DOI

      10.1246/cl.130544

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Remote 1,6-Stereocontrol by Iminium-mediated Organocatalytic Events2013

    • 著者名/発表者名
      M. J. Lear, Y. Hayashi
    • 雑誌名

      ChemCatChem

      巻: 5 ページ: 3499-3501

    • DOI

      10.1002/cctc.201300590

    • 査読あり
  • [雑誌論文] One-Pot Synthesis of (-)-Oseltamivir and Mechanistic Insights into the Organocatalyzed Michael Reaction2013

    • 著者名/発表者名
      T. Mukaiyama, H. Ishikawa, H. Koshino, Y. Hayashi
    • 雑誌名

      Chem. Eur. J

      巻: 19 ページ: 17789-17800

    • DOI

      10.1002/chem.201302371

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Organocatalyst-Mediated Dehydrogenation of Aldehydes to α,β-Unsaturated Aldehydes, and Oxidative and Enantioselective Reaction of Aldehydes and Nitromethane Catalyzed by Diphenylprolinol Silyl Ether2013

    • 著者名/発表者名
      Y. Hayashi , T. Itoh, H. Ishikawa
    • 雑誌名

      Adv. Synth. Catal

      巻: 355 ページ: 3661-3669

    • DOI

      10.1002/adsc.201300919

    • 査読あり
  • [学会発表] 医薬品の超短工程合成 ―One-Pot反応の応用―

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      BioJapan 2013, World Business Forum
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 招待講演
  • [学会発表] 有機触媒を用いたプロスタグランジンの3ポット合成

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      第31回メディシナルケミストリーシンポジウム、日本薬学会医薬化学部会主催
    • 発表場所
      アステールプラザ 広島
    • 招待講演
  • [学会発表] One-pot reaction in total synthesis

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on High-Throughput Chemistry & Chemical Biology
    • 発表場所
      Colby-Sawyer College in New London, NH, USA
    • 招待講演
  • [学会発表] Pot-Economy in Total Synthesis

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      Jokichi Takamine, 130 Years of Glasgow-Japan Collaboration symposium
    • 発表場所
      University of Glasgow, Glasgow, Scottland
    • 招待講演
  • [学会発表] Pot-Economy in Total Synthesis

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      XXXIV Biennial Meeting of The Spanish Royal Society of Chemistry
    • 発表場所
      Santander, Spain
    • 招待講演
  • [学会発表] Pot-Economy in Total Synthesis

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      International Symposium for the 70th Anniversary of the Tohoku Branch of the Chemical Society of Japan
    • 発表場所
      Tohoku University, Sendai
    • 招待講演
  • [図書] Asymmetric Synthesis II: More Methods and Applications2013

    • 著者名/発表者名
      H. Ishikawa, Y. Hayashi
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      Wiley
  • [図書] Sustainable Catalysis2013

    • 著者名/発表者名
      H. Gotoh, Y. Hayashi
    • 総ページ数
      29
    • 出版者
      John Wiley & Sons, Inc

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公開日: 2015-05-28  

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