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2014 年度 実績報告書

有機触媒を用いた有用物質の独創的合成

計画研究

研究領域有機分子触媒による未来型分子変換
研究課題/領域番号 23105010
研究機関東北大学

研究代表者

林 雄二郎  東北大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (00198863)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2016-03-31
キーワード有機触媒 / 不斉触媒反応 / 天然物 / 有機合成化学 / ワンポット反応
研究実績の概要

フロー化学は連続的に反応を進行させる手法であり、中間に生成する化合物の単離・生成が必要なく、効率的な物質生産方法の一つである。既にタミフルのone-pot 合成を達成したので、さらに効率的な合成法の開発を目的にフロー合成への適用に関して検討を行った。フローに適用する際に問題点が4つある。1)チオールのマイケル反応、およびレトロマイケル反応が長時間である。2)原料のニトロアルケンが反応溶媒に難溶であり、溶解度の高い極性溶媒ではsyn/antiの選択性が低下する。3)固体塩基Cs2CO3を使用している。4)固体還元剤である亜鉛を用いている。それぞれに関してまずバッチでの検討を行った。1)に関してはチオールのマイケル反応は5位の立体を望みの立体に異性化させるためであり、この操作を削除し、その代わりに塩基による異性化を検討した。その結果、t-BuOKを用いると約1:1で望みの異性体が得られる条件を見出した。2)に関しては徹底的な溶媒検討を行ったが、望みの条件を見出す事はできず、添加剤の組み合わせによる解決を試みた。その結果、チオウレアを触媒量添加する事により、反応速度が大幅に向上し、目的物を立体選択的に得る事ができた。タミフルの合成の進展は以上である。この他にも、有機触媒を用いた不斉触媒反応の開発として、diarylprolinol silyl etherを用いた, β,β-2置換α,β-不飽和アルデヒドとニトロメタンのマイケル反応による不斉4級炭素の構築、diphenylprolinol silyl ether触媒におけるシリル基上の置換基効果、diarylprolinolを用いたホルムアルデヒドの不斉アルドール反応、α-アセトキシイミノアルデヒドを求電子的アルデヒドとする不斉アルドール反応を開発した。更に、不斉触媒マイケル反応を鍵反応とする3ポットでの(-)-Horsfiline と (-)-Coerulescineの全合成を達成した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

タミフルの合成に関しては、これまでの検討でone-potでの合成を達成し、現在はフロー化学への適用を検討している。当初予期していた以上に、最適条件を見出すのに苦労した。まずはバッチでの反応条件の検討を行っているが、良い結果が得られてきており、着実に目的にむかって研究が進展していると考えている。タミフル以外の有機触媒を用いた反応開発では、β,β-2置換α,β-不飽和アルデヒドとニトロメタンのマイケル反応による不斉4級炭素の構築、diphenylprolinol silyl ether触媒におけるシリル基上の置換基効果を見出す事ができた。またdiarylprolinolを用いたホルムアルデヒドの不斉アルドール反応、α-アセトキシイミノアルデヒドを求電子的アルデヒドとする不斉アルドール反応の開発を行う事ができた。これらは予想以上の成果であると考えている。

今後の研究の推進方策

タミフルの合成に関しては、既にone-potでの合成手法の確立を達成し、現在フロー化学への適用を検討している段階である。問題点は明らかになっているので、その問題点の解決のために、まずはバッチ方式で検討を詳細に行っている。既にいくつかの問題点に関しては解決する事ができている。残されている大きな課題の一つは、固体である亜鉛を用いたニトロ基のアミンへの還元反応である。フローに適用するために、亜鉛をカラムにパックして使用する、あるいは亜鉛を用いた還元法に変え、水素を還元剤とし固定化触媒を用いる還元法に変更する、などの工夫により、この課題を解決する予定である。その後、反応全体の短時間化を検討する。バッチでの最適化を完了した後、フロー化学への適用を図る予定である。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2014 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 謝辞記載あり 8件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 5件、 招待講演 4件) 図書 (1件)

  • [国際共同研究] ETH-Zurich(スイス)

    • 国名
      スイス
    • 外国機関名
      ETH-Zurich
  • [雑誌論文] Asymmetric Aldol Reaction of Formaldehyde Catalyzed by Diarylprolinol2014

    • 著者名/発表者名
      Y. Yasui, M. Benohoud, I. Sato, Y. Hayashi
    • 雑誌名

      Chem. Lett.

      巻: 43 ページ: 556-558

    • DOI

      10.1246/cl.131199

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Diphenylprolinol silyl ether catalyzed asymmetric Michael reaction of nitroalkanes and β,β-disubstituted α,β-unsaturated aldehydes for the construction of all-carbon quaternary stereogenic centers2014

    • 著者名/発表者名
      Y. Hayashi, Y. Kawamoto, M. Honda, D. Okamura, S. Umemiya, Y. Noguchi, T. Mukaiyama, I. Sato
    • 雑誌名

      Chem. Eur. J.

      巻: 20 ページ: 12072-12082

    • DOI

      10.1002/chem.201403588

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Asymmetric Aldol Reaction of α-Acetoxyimino Aldehydes and its Application in the Synthesis of Substituted 1,2-Oxazine Derivatives2014

    • 著者名/発表者名
      Y. Yasui, K. Ogata, I. Sato, Y. Hayashi
    • 雑誌名

      Adv. Synth. Catal.

      巻: 356 ページ: 3106-3118

    • DOI

      10.1002/adsc.201400294

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Asymmetric Organocatalyzed Michael Addition of Nitrometane to 2-Oxoindoline-3-ylidene acetaldehyde and Three “One-pot” Sequential Synthesis of (-)-Horsfiline and (-)-Coerulescine2014

    • 著者名/発表者名
      T. Mukaiyama, K. Ogata, I. Sato, Y. Hayashi
    • 雑誌名

      Chem. Eur. J.

      巻: 20 ページ: 13583-13588

    • DOI

      10.1002/chem.201403932

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A Theoretical and Experimental Study of the Effects of Silyl Substituents in Enantioselective Reactions Catalyzed by Diphenylprolinol Silyl Ether2014

    • 著者名/発表者名
      Y. Hayashi, D. Okamura, T. Yamazaki, Y. Ameda, H. Gotoh, S. Tsuzuki, T. Uchimaru, D. Seebach
    • 雑誌名

      Chem. Eur. J.

      巻: 20 ページ: 17077-17088

    • DOI

      10.1002/chem.201403514

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The Asymmetric Catalytic Mannich Reaction Catalyzed by Organocatalyst - A Personal Account -2014

    • 著者名/発表者名
      Yujiro Hayashi
    • 雑誌名

      J. Synth. Org. Chem., Jpn.

      巻: 72 ページ: 1228-1238

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] ポットエコノミーを指向した効率的天然物合成2014

    • 著者名/発表者名
      石川勇人、林 雄二郎
    • 雑誌名

      ファインケミカル

      巻: 43 ページ: 6-14

    • 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] ここまでできる!短工程合成2014

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎、佐藤格
    • 雑誌名

      化学(化学同人)

      巻: 69 ページ: 64-65

  • [雑誌論文] 有機触媒の医薬品合成への応用2014

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 雑誌名

      ファインケミカル

      巻: 43 ページ: 58-67

    • 謝辞記載あり
  • [学会発表] Organocatalyst in Asymmetric Aldol Reaction2014

    • 著者名/発表者名
      Y. Hayashi
    • 学会等名
      The 9th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-9) and The 5th New Phase International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (NICCEOCA-5)
    • 発表場所
      Eastin Hotel, Petaling Jaya, Malaysia
    • 年月日
      2014-12-03 – 2014-12-03
    • 国際学会
  • [学会発表] 酸素を用いるNef反応の開発とプロスタグランジン合成への応用2014

    • 著者名/発表者名
      梅宮茂伸、西野健太郎、佐藤格、林雄二郎
    • 学会等名
      第106回有機合成シンポジウム
    • 発表場所
      早稲田大学国際会議場
    • 年月日
      2014-11-06 – 2014-11-06
  • [学会発表] Pot-Economy in Total Synthesis2014

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      4th RSC/SCI symposium on Challenges in Catalysis for Pharmaceuticals and Fine Chemicals
    • 発表場所
      Burlington House, London UK
    • 年月日
      2014-11-05 – 2014-11-05
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Metal-free catalyzed synthetic transformations2014

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      ISCHIA Advanced School of Organic Chemistry
    • 発表場所
      Ischia Island (Napoli), Italy
    • 年月日
      2014-09-24 – 2014-09-24
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Organocatalyst in Asymmetric Aldol Reaction2014

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      CHIRALITY 2014 (26th International Symposium on Chiral Discrimination, ISCD-26)
    • 発表場所
      Prague, Czech Republic
    • 年月日
      2014-07-28 – 2014-07-28
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] タミフルのワンポット合成2014

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      第4回公開シンポジウム(分子活性化 - 有機分子触媒合同シンポジウム)
    • 発表場所
      北海道大学学術交流会館
    • 年月日
      2014-06-21 – 2014-06-21
  • [学会発表] ニトロアルカンとβ,β-二置換アクロレインとの有機触媒による マイケル反応を用いた不斉四級炭素構築法2014

    • 著者名/発表者名
      林雄二郎 、川本雄也 、本田真崎 、岡村大地 、野口柚華 、向山貴祐、佐藤格
    • 学会等名
      万有仙台シンポジウム
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 年月日
      2014-06-14 – 2014-06-14
  • [学会発表] ジアリールプロリノールを触媒とするジクロロアセトアルデヒドの不斉クロスアルドール反応2014

    • 著者名/発表者名
      林雄二郎,渡邊翔也,中村大地,安井祐介,佐藤 格
    • 学会等名
      モレキュラーキラリティ2014
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 年月日
      2014-06-06 – 2014-06-06
  • [学会発表] ニトロアルカンとβ,β-二置換アクロレインとの有機触媒によるマイケル反応を用いた不斉四級炭素構築法2014

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎,川本雄也,本田真崎,岡村大地,野口柚華,向山貴祐,佐藤 格
    • 学会等名
      モレキュラーキラリティ2014
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 年月日
      2014-06-06 – 2014-06-06
  • [学会発表] ジアリールプロリノールを触媒とするアルキニルアルデヒドの不斉アルドール反応2014

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎,小島正裕,安井祐介,神田悠太,向山貴祐,正村宏樹,中村大地,Ritmaleni,佐藤 格
    • 学会等名
      モレキュラーキラリティ2014
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 年月日
      2014-06-06 – 2014-06-06
  • [学会発表] Diphenylprolinol silyl ether catalyzed asymmetric Michael reaction of nitroalkanes and β,β-disubstituted α,β-unsaturated aldehydes for the construction of all-carbon quaternary stereogenic centers2014

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      IGER International Symposium on Chemical Science in Asia
    • 発表場所
      Noyori Conference Hall, Nagoya University
    • 年月日
      2014-05-27 – 2014-05-27
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] “Comprehensive Organic Synthesis” second edition2014

    • 著者名/発表者名
      N. Mase, Y. Hayashi
    • 総ページ数
      273-339
    • 出版者
      Elsevier

URL: 

公開日: 2017-01-06  

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