有機触媒を用いた創薬を指向した生理活性天然物の実践的合成

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 有機分子触媒による未来型分子変換
• 研究課題/領域番号: 23105012
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 有機触媒 / ピリドン / イソシア二ド / 全合成 / インドール / 位置選択的アシル化

研究実績の概要

北里研究所で、保有している様々なマクロライド化合物を用いて、京都大学の川端先生らが開発した基質認識型有機触媒による位置選択的分子変換を検討したところ、エバーメクチンB2aで、通常のアシルか条件で行なった際は、５位、４”位の水酸基の反応性があまり出ないのが、川端触媒を用いてアシル化すると、反応性の差が優位に出る事を見出しした。
また、北里研究所で見出された細胞周期阻害物質であるネオキサリンは、トリプトファンとヒスチジン由来のインドールアルカロイドであり、分子内に特異なスピロアミナール構造と４級炭素に結合したイソプレニル基が存在する複雑で特異な構造を有している。これら特徴的な構造を立体選択的に構築するにあたり、フロインドリンの不斉合成の応用、スピロアミナール骨格の構築という鍵反応を考案した。すなわち、まずマジンドリンの合成で確立したフロインドリンをインドール乳酸からセレニル化、リバースプレニル化により合成し、次にアミナールをルイス酸によるトランスアミネーションによりジアミナールとし、更に酸化してニトロン経由でインドールのスピロアミナール構造の構築法を達成した。その際、3,5,6-トリフルオロ-2-ピリドンを触媒に用いたイソシアニドとアルデヒドのα-付加反応を新規に見出した。さらに、イミダゾールを利用したE選択的なデヒドロヒスチジンの構築を達成し、初の全合成を達成した。開発した合成法によりネオキサリンを１g合成し、活性評価を行った。さらに、本合成経路を基に、類縁天然物であるメリアグリン、グランジコリンおよびオキサリンの初の全合成を達成した。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

常時、最近の研究成果や論文、学会発表等を掲載している

研究成果

• [雑誌論文] Organocatalytic Site-Selective Acylation of Avermectin B2a, a Unique Endectocidal Drug (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamada, Koh Suzuki, Tomoyasu Hirose, Takumi Furuta, Yoshihiro Ueda, Takeo Kawabata, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull, 巻: 64 ページ: 印刷中
  • DOI: http://doi.org/10.1248/cpb.c16-00205
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Organocatalytic Site-Selective Acylation of 10-Deacetylbaccatin III (2016)
  • 著者名/発表者名: Masanori Yanagi, Ryo Ninomiya, Yoshihiro Ueda, Takumi Furuta, Takeshi Yamada, Toshiaki Sunazuka and Takeo Kawabata
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull, 巻: 64 ページ: 印刷中
  • DOI: http://doi.org/10.1248/cpb.c16-00037
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Towards the total synthesis of the anti-trypanosomal macrolide, Actinoallolides; construction of a key linear intermediate (2016)
  • 著者名/発表者名: Jun Oshita, Yoshihiko Noguchi, Akito Watanabe, Goh Sennari, Shogo Sato, Tomoyasu Hirose, Daiki Oikawa, Yuki Inahashi, Masato Iwatsuki, Aki Ishiyama, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 57 ページ: 357-360
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Asymmetric Total Synthesis of Indole Alkaloids Containing An Indoline Spiroaminal Framework. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamada, Tetsuya Ideguchi-Matsushita, Tomoyasu Hirose, Tatsuya Shirahata, Rei Hokari, Aki Ishiyama, Masato Iwatsuki, Akihiro Sugawara, Yoshinori Kobayashi, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Chem. E. J. 巻: 21 ページ: 11855-11864
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Creation of customised bioactivity within a 14-membered macrolide scaffold: design, synthesis, and biological evaluation using a family-18 chitinase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Sugawara, Nobuo Maita, Hiroaki Gouda, Tsuyoshi Yamamoto, Tomoyasu Hirose, Saori Kimura, Yoshifumi Saito, Hayato Nakano, Takako Kasai, Hirofumi Nakano, Kazuro Shiomi, Shuichi Hirono, Takeshi Watanabe, Hisaaki Taniguchi, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 58 ページ: 4984-4997
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Isolation and total synthesis of microbial natural products (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sunazuka; Tomoyasu Hirose and Satoshi Omura
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15 – 2015-12-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Drug discovery based on microbial bioactive natural products (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sunazuka and Satoshi Omura
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15 – 2015-12-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 特異な多環式含窒素生物活性天然物の分子骨格構築法の開発と全合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 砂塚敏明
  • 学会等名: 第70回記念有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • 発表場所: 長岡工業高等専門学校（新潟県長岡市）
  • 年月日: 2015-11-21 – 2015-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] Total Synthesis of Unique Polycyclic Bioactive Natural Products- Failure Leads to Success - (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: Symposium in Honor of Professor Amos B. Smith, III; The Recipient of the 2015 Allan R. Day Award
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-11-17 – 2015-11-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Total synthesis of unique polycyclic bioactive indole alkaloids (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: 16th Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: Berlin. Germany
  • 年月日: 2015-06-15 – 2015-06-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 北里大学北里生命科学研究所・大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp