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2012 年度 実績報告書

遺伝子解析と分子トレーシングを基盤とした細胞標的分子の創製

計画研究

研究領域ナノメディシン分子科学
研究課題/領域番号 23107010
研究機関名古屋大学

研究代表者

夏目 敦至  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30362255)

研究分担者 千賀 威  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80419431)
研究期間 (年度) 2011-07-25 – 2016-03-31
キーワードナノメディシン / ヒストン / エピジェネティクス
研究概要

VHL遺伝子は癌抑制遺伝子(tumor suppressor gene)として認識されており、遺伝的または体細胞的変異によってその遺伝的機能が消失し、腫瘍化がおこると考えられている。VHL遺伝子から翻訳されるVHL蛋白(pVHL)は主に、E3 ubiqutin ligase複合体としての機能を持ち、転写因子HIF(hypoxia-inducible factor)(低酸素誘導因子)の分解制御を行っている。低酸素状態において、pVHLによるHIFのユビキチン化と分解が抑制され、VEGF(VGEF: Vascular Endothelial Growth Factor)遺伝子の転写を促進する。
Girdinは、VEGFを介した生体の血管新生(postnatal angiogenesis)にAkt依存的に関わっていることから、本研究では、低酸素下の状態でのGirdinの脳腫瘍幹細胞の幹細胞性の維持と、その役割を検討した。低酸素の状態で、Girdinの発現上昇が示された。腫瘍細胞における遺伝子変異やその進展の多様性が明らかとなった。ほとんどの腫瘍においてはある一連の変異をもったsubcloneが様々なセレクションをうけて生き残り増大する.それゆえ,悪性化・転移・再発はclonalに起こると考えられている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Girdinは、Aktの新基質として血管内皮細胞や、悪性腫瘍の細胞運動のキーファクターとして注目を浴びている。これまでの本研究の結果により、脳腫瘍幹細胞において分化を誘導させれば、Girdinの発現は低下し、逆にGirdin遺伝子の発現を抑制すると、脳腫瘍幹細胞はその幹細胞性を保てなくなることが示された。そして脳腫瘍幹細胞の細胞運動能、浸潤性、腫瘍形成能に深く関わっていることが示唆された。これを論文( Natsume A, et al. Oncogene)に公表できた。

今後の研究の推進方策

今後の研究は、Girdinの上流因子AktはVEGFを介した血管新生に深く関与していることから、VHL病においても、Girdinが新たな治療法開発において注目されるべき因子であることは本研究から示唆されることであり、更なるGirdinの分子機構解明を進める予定である。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2013 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 3件)

  • [雑誌論文] The role of PLK1-phosphorylated SVIL in myosin II activation and cytokinetic furrowing.2013

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa H, Hyodo T, Asano E, Ito S, Maeda M, Kuribayashi H, Natsume A, Wakabayashi T, Hamaguchi M, Senga T.
    • 雑誌名

      J Cell Sci.

      巻: 126 ページ: 3627-3637

    • DOI

      doi: 10.1242/jcs.124818.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chromatin regulator PRC2 is a key regulator of epigenetic plasticity in glioblastoma.2013

    • 著者名/発表者名
      Natsume A, Ito M, Katsushima K, Ohka F, Hatanaka A, Shinjo K, Sato S, Takahashi S, Ishikawa Y, Takeuchi I, Shimogawa H, Uesugi M, Okano H, Kim SU, Wakabayashi T, Issa JP, Sekido Y, Kondo Y.
    • 雑誌名

      Cancer Res.

      巻: 15 ページ: 4559-4570

    • DOI

      doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0109.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel monoclonal antibody GMab-m1 specifically recognizes IDH1-R132G mutation.2013

    • 著者名/発表者名
      Kato Y, Natsume A, Kaneko MK.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 432 ページ: 564-567

    • DOI

      doi: 10.1016/j.bbrc.2013.02.049.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A hypoxia-inducible factor (HIF)-3α splicing variant, HIF-3α4 impairs angiogenesis in hypervascular malignant meningiomas with epigenetically silenced HIF-3α4.2013

    • 著者名/発表者名
      Ando H, Natsume A, Iwami K, Ohka F, Kuchimaru T, Kizaka-Kondoh S, Ito K, Saito K, Sugita S, Hoshino T, Wakabayashi T.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 433 ページ: 139-144

    • DOI

      doi: 10.1016/j.bbrc.2013.02.044.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Adoptive transfer of genetically modified Wilms' tumor 1-specific T cells in a novel malignant skull base meningioma model.2013

    • 著者名/発表者名
      Iwami K, Natsume A, Ohno M, Ikeda H, Mineno J, Nukaya I, Okamoto S, Fujiwara H, Yasukawa M, Shiku H, Wakabayashi T.
    • 雑誌名

      Neuro Oncol.

      巻: 15 ページ: 747-758

    • DOI

      doi: 10.1093/neuonc/not007.

    • 査読あり
  • [学会発表] IDH1変異のある悪性脳腫瘍のメタボローム解析

    • 著者名/発表者名
      夏目敦至
    • 学会等名
      がんと代謝シンポジウム2013
    • 発表場所
      慶応大学(東京)
    • 招待講演
  • [学会発表] Epigenetic plasticity in cancer-intiating cells

    • 著者名/発表者名
      Natsume A
    • 学会等名
      Minisymposium Neuroscience
    • 発表場所
      ウィーン(オーストリア)
  • [学会発表] 癌が運動野、言語野に近くに転移したらどうしますか

    • 著者名/発表者名
      夏目敦至
    • 学会等名
      癌と中枢神経合併症フォーラム2013
    • 発表場所
      日本大学国際関係部(三島市)
    • 招待講演
  • [学会発表] 悪性脳腫瘍細胞のヒエラルキーとエピゲノム変化

    • 著者名/発表者名
      夏目敦至
    • 学会等名
      脳腫瘍学術講演会
    • 発表場所
      リーガロイヤルホテル(大阪)
    • 招待講演

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公開日: 2015-05-28  

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