遺伝子解析と分子トレーシングを基盤とした細胞標的分子の創製

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: ナノメディシン分子科学
• 研究課題/領域番号: 23107010
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 夏目 敦至 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30362255)
• 研究分担者: 千賀 威 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80419431)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ゲノム / がん

研究実績の概要

低悪性度神経膠腫(WHO grade II/III glioma)は頻度の高い脳原発悪性腫瘍である。多くの患者さんでは初回治療の数年から数十年後に、より悪性度の高い腫瘍として再発し、死に至る病気であり新しい治療の開発が期待される病気である。日本国内から700症例以上を集め、次世代シークエンスにより低悪性度神経膠腫においてどのような遺伝子異常が生じているのか、これらの遺伝子異常が腫瘍の発生や悪性化に対してどのような役割をもっているか解明した。
今回、我々の解析により低悪性度神経膠腫において新たな遺伝子変異が明らかとなった。遺伝子変異パターンは極めて排他性の強い3 typeに分類され、各Typeにおいて遺伝子変異はヒエラルキーを有する。低悪性度神経膠腫は決まった順番で変異が発生し、そのdriver変異を獲得することによりclonal evolutionを引き起こして進展していくことが明らかとなった。
低悪性度神経膠腫は時間的・空間的に多様性を有する腫瘍であり、その遺伝子変異には変異の生じる順番が存在すること、腫瘍が生じた後に一部のsubcloneがヒエラルキーを有するdriver変異を順番に獲得し多様性を形成しながら進展していくことが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

今年度の研究成果として、低悪性度神経膠腫は時間的・空間的に多様性を有する腫瘍であり、その遺伝子変異には変異の生じる順番が存在すること、腫瘍が生じた後に一部のサブクローンがヒエラルキーを有するdriver変異を順番に獲得し多様性を形成しながら進展していくことが明らかになった。この成果は来年度の５月に掲載される見込みである(Nature Genetics, in press)。

今後の研究の推進方策

細胞分裂時において必要なタンパク質は分裂開始時に合成され、終了とともに分解される。今回の研究で、UBAP2LというRNA結合タンパク質が、一部の分裂因子の翻訳を制御していることが判明した。それ受けて、このタンパク質の発現を抑えると、分裂に必須なCENP-Eタンパク質の発現が抑制され、正常な分裂が阻害された。また、UBAP2Lによる分裂制御には、PRMT1という酵素によるUBAP2Lのアルギニンのメチル化が重要あることを解析する計画である。

研究成果

• [雑誌論文] Assessment of tumor cells in a mouse model of diffuse infiltrative glioma by Raman spectroscopy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi K, Natsume A, Ohka F, Momota H, Kato A, Motomura K, Watabe N, Muraishi S, Nakahara H, Saito Y, Takeuchi I, Wakabayashi T
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 1 ページ: 860241
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Olig2 labeling index is correlated with histological and molecular classifications in low-grade diffuse gliomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Nobusawa S, Natsume A, Suzuki H, Kim YH, Yokoo H, Nagaishi M, Ikota H, Nakazawa T, Wakabayashi T, Ohgaki H, Nakazato Y
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 120 ページ: 283-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel somatic and germline mutations in intracranial germ cell tumours. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Yamaguchi S, Burstein MD, Terashima K, Chang K, Ng HK, Nakamura H, He Z, Doddapaneni H, Lewis L, Wang M, Suzuki T, Nishikawa R, Natsume A, Terasaka S, Dauser R, Whitehead W, Adekunle A, Sun J, Qiao Y, Marth G, Muzny DM, Gibbs RA, Leal SM, Wheeler DA, Lau CC
  • 雑誌名: Nature 巻: 511 ページ: 241-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic dysregulation in glioma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Katsushima K, Ohka F, Natsume A, Shinjo K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 363-9
  • 査読あり