| 研究実績の概要 |
神経損傷が誘導する軸索再生阻害因子の中でも、コンドロイチン硫酸（CS）は最も強い阻害因子の一つである。ところが同じ硫酸化糖鎖でもヘパラン硫酸（HS）はむしろ軸索伸長を促進する。しかもCSとHSは同じ受容体PTPσ、LAR（受容体型チロシンフォホスファターゼ）を共有する。何故、HSは軸索伸長を促進し、CSは阻害するのか？この疑問にアプローチした。
神経損傷部位の損傷軸索末端には特徴的な像dystrophic endball形成が起こる。我々は、このdystrophic endball形成がautophagosomeの蓄積を伴うことを発見した。この現象はin vivoでも起きた。ここではautophagy flux（オートファジー流）が中断されてautophagosomeがlate endosome/lysosomeと融合できないことを証明した。そこで、autophagosomeとlate endosome/lysosomeとの融合に特異的なSNAREタンパク質をノックダウンするとdystrophic endball形成も見られ、軸索伸長が著しく阻害された。一方、CS受容体PTPσ、LARをノックダウンするとこれらの現象は解除された。以上から、PTPσ、LAR下流のオートファジー中断がdystrophic endball形成の原因になることが示された。
さらに、稀な硫酸化パターン（CS-E）でPTPσ, LARと結合するCSでは短い機能ドメインしか天然物には存在しえず、結合する受容体を単量体化に導くのに対して、多様な硫酸化パターンが結合するHS では長い機能ドメインが天然物に存在し受容体を多量体化に導いた。すなわち、CSによる軸索再生阻害は、CS→RPTP単量体化→ オートファジー中断→ dystrophic endball形成→軸索再生阻害の軸で制御されることを明らかにした。
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