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2013 年度 実績報告書

スフィンゴ糖脂質糖鎖による神経機能の健常性維持の分子機構

計画研究

研究領域統合的神経機能の制御を標的とした糖鎖の作動原理解明
研究課題/領域番号 23110008
研究機関名古屋大学

研究代表者

古川 鋼一  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80211530)

研究分担者 鈴木 健一  京都大学, 物質ー細胞統合システム拠点, 准教授 (50423059)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2016-03-31
キーワードガングリオシド / ノックアウト / 記憶学習 / LTP / アストロサイト / シナプス可塑性
研究実績の概要

神経系組織の健常性維持におけるガングリオシドの作用機構の解明のために、ガングリオシド欠損マウスの異常表現型のメカニズムの解析を行い、興味ある結果が得られた。
GM2/GD2合成酵素の雄ノックアウト(GM2/GD2S KO)では、モリス水迷路試験やステップダウンテストにおいて記憶・学習能の低下が認められた。海馬スライスを用いた各周波数のLTPでは、100-200 Hz刺激でNMDA受容体依存性LTPが誘導されなかったが、20-50Hzの中間的周波数刺激ではNMDA受容体非依存性のLTPが誘導された。これらの結果とスライスにGM1を添加したときの反応変化等から、b-系列ガングリオシドの欠損がNMDA受容体依存性LTPの抑制による認知機能の障害を招くこと、a-系列ガングリオシドの欠損が前シナプス性グルタミン酸放出の亢進によって、NMDA受容体非依存性のLTPを促進することが示唆された。
p53欠損マウス由来の初代培養アストロサイトにPDGFBを導入して複合型ガングリオシドが高発現する細胞群と低発現細胞を分離したところ、高発現細胞でST8Sia1の著明な発現亢進を認めるとともに、PDGF受容体alphaの著明な発現亢進を認めた。GD3合成酵素の発現が腫瘍形質の増強に働く具体的なメカニズムの一つが示された。
GD3合成酵素欠損マウスはb-系列ガングリオシドを欠損するにもかかわらず重篤な症状を認めなかったが、損傷神経の再生の遅延が認められた。本マウスで血中のレプチンレベルが著明に低下していた点に着目して検討した結果、脂肪組織からのレプチン分泌がb-系列ガングリオシドの欠損で障害されたことが分かった。しかし低レプチン血症にもかかわらず肥満を呈さないことから、標的組織である視床下部でのレプチンシグナルの代償的な亢進が予想され、現在、視床下部ニューロンの機能を解析中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

酸性スフィンゴ糖脂質、ガングリオシドの脳神経系における機能の解明において重要と考えられるシナプス可塑性の解析を、LTP(long-term potentiation)の検討によってアプローチして、ガングリオシド糖鎖の違いによる分別的な機能など興味ある結果が得られた。また、神経系の細胞膜上でガングリオシドと相互作用する膜分子の同定を試みて、脳腫瘍で過剰発現が見られるPDGF受容体alpha が同定され、さらにガングリオシドGD3との相互作用が示唆されたことは、糖脂質によるシグナル調節の機構解明の端緒となるものと期待される。また、血中レプチンの低下に対して脳神経系におけるホルモンシグナルの受容能の変化が予想され、ガングリオシドのシステミックな調節機能の解明に繋がることが期待される。これらの成果により、概ね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

シナプス可塑性におけるガングリオシド機能の解明という課題に関しては、b-系列ガングリオシドを欠損するGD3合成酵素KOマウスを用いた行動異常の解析とLTPの検討を開始している。
グリアにおけるガングリオシドの細胞増殖、腫瘍形質における役割に関して、マウスのグリオーマモデルを樹立して、ジシアリルガングリオシドの関与を中心に、in vitro、in vivoの解析を進める。ヒトグリオーマ細胞も用いて、ガングリオシド近傍の膜分子の同定とその機能解析を推進する。また、マウスグリオーマに関しては、ガングリオシド欠損マウスを用いた腫瘍モデルの実験を行い、geneticな手法でガングリオシドの役割を解明する。
レプチンの視床下部弓状核における受容体(ObRb)を介するシグナルの検討を行い、ガングリオシドによるシグナル調節の機構と脂肪組織の制御の可能性を明らかにする。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 3件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] TLR4-MD-2 complex is negatively regulated by an endogenous ligand, globotetraosylceramide.2013

    • 著者名/発表者名
      Kondo Y, Ikeda K, Tokuda N, Nishitani C, Ohto U, Akashi-Takamura S, Ito Y, Uchikawa M, Kuroki Y, Taguchi R, Miyake K, Zhang Q, Furukawa K, Furukawa K.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A

      巻: 110 ページ: 4714-479

    • DOI

      0.1073/pnas.1218508110.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] β4GalT6 is involved in the synthesis of lactosylceramide with less intensity than β4GalT52013

    • 著者名/発表者名
      Tokuda N, Numata S, Li X, Nomura T, Takizawa M, Kondo Y, Yamashita Y, Hashimoto N, Kiyono T, Urano T, Furukawa K, Furukawa K
    • 雑誌名

      Glycobiology

      巻: 23 ページ: 1175-1183

    • DOI

      10.1093/glycob/cwt054.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The effects of age and ganglioside composition on the rate of motor nerve terminal regeneration following antibody-mediated injury in mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Rupp A, Cunningham ME, Yao D, Furukawa K, Willison HJ
    • 雑誌名

      Synapse

      巻: 67 ページ: 382-389

    • DOI

      10.1002/syn.21648.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Trimeric Tn antigen on Syndecan-1 binds to integrins and enhances cancer metastasis via dynamic changes of membrane microdomains.2013

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Y, Zhang Q, Akita K, Nakada H, Hamamura K, Tsuchida A, Okajima T, Furukawa K, Urano T, Furukawa K
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 288 ページ: 24264-24276

    • DOI

      10.1074/jbc.M113.455006.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] GTDC2 modifies O-mannosylated α-dystroglycan in the endoplasmic reticulum to generate N-acetyl-glucosamine epitopes reactive with CTD110.6 antibody.2013

    • 著者名/発表者名
      Ogawa M, Nakamura N, Nakayama Y, Kurosaka A, Manya H, Kanagawa M, Endo T, Furukawa K, Okajim T
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 440 ページ: 88-93

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.09.022.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Spatio-temporal dynamics of the interaction between glycosphingolipids and membrane molecules.2014

    • 著者名/発表者名
      Koichi Furukawa
    • 学会等名
      Gordon Research Conference, Glycolipid & and Sphingolipid Biology
    • 発表場所
      東京大学理学部 東京都文京区
    • 年月日
      2014-01-10 – 2014-01-15
    • 招待講演
  • [学会発表] がんにおける糖鎖の役割の解明とがん治療への応用2013

    • 著者名/発表者名
      古川鋼一
    • 学会等名
      腫瘍薬学会セミナー
    • 発表場所
      鈴鹿医療大学、三重県鈴鹿市
    • 年月日
      2013-10-30 – 2013-10-30
  • [学会発表] Proteomic Profiling of Ganglioside-Associated Microdomain in Malignant Melanomas.2013

    • 著者名/発表者名
      Noboru Hashimoto, Kazunori Hamamura, Norihiro Kotani, Yuki Ohkawa, Keiko Furukawa, Koichi Honke, Koichi Furukawa
    • 学会等名
      HUPO 12th Annual World Congress
    • 発表場所
      Yokohama Pacifico、神奈川県Yokohama
    • 年月日
      2013-09-14 – 2013-09-18
  • [学会発表] 複合糖質と糖鎖認識分子との相互作用の時空間的ダイナミクス2013

    • 著者名/発表者名
      古川鋼一、近藤裕史、松本康之、古川圭子
    • 学会等名
      第86回日本生化学会大会
    • 発表場所
      横浜パシフィック、神奈川県横浜市
    • 年月日
      2013-09-11 – 2013-09-13
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖鎖による悪性形質の制御機構2013

    • 著者名/発表者名
      古川鋼一、松本康之、橋本 登、大川祐樹、大海雄介、古川圭子
    • 学会等名
      第32回日本糖質学会ワークショップWS4
    • 発表場所
      大阪企業展示・会議場、大阪府大阪市
    • 年月日
      2013-08-08 – 2013-08-10
    • 招待講演
  • [図書] Annual Review 神経2013

    • 著者名/発表者名
      古川鋼一、大海雄介、大川祐樹、古川圭子、田島織絵
    • 総ページ数
      260 (37-45)
    • 出版者
      中外医学

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公開日: 2016-06-01  

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