脳内環境における封入体形成のメカニズム：封入体と神経細胞死の関連性について

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 23111003
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: パーキンソン病 / 封入体 / タンパク分解 / オートファジー / ドーパミン細胞 / 神経細胞死

研究実績の概要

神経変性には封入体の形成が伴うためタンパク分解系(プロテアソーム系とオートファジーリソソーム系)の異常が推定されてきた。しかし、そのような異常が根本的原因であるか否か、細胞内封入体自体が神経細胞死に対し保護的に作用するか否かは結論に至っていない。一方、脳でのオートファジーの障害は凝集体形成に関与することが知られているため、神経細胞選択的にオートファジーを欠損させることにより、封入体形成の影響を観察することが可能である。当研究班が着目するパーキンソン病はレビー小体と呼ばれる封入体を病理学的特徴とするが、他の神経変性疾患同様ドーパミン細胞の選択的変性機序ならびに凝集体形成機構は未だ不明である。そこでドーパミン神経特異的にオートファジーを欠損させたマウスを作製することにより、ドーパミン神経での凝集体形成過程ならびに細胞死への影響を観察してきた。これらオートファジー欠損マウスの脳病理学的特徴を明らかにすると共にパーキンソン病のモデル動物となりうるか検討した。
一方で、以前から解析を行ってきた本邦の常染色体優性の遺伝形式を呈する5家系からその原因遺伝子としてCHCHD2遺伝子を同定し報告した。CHCHD2はN末にミトコンドリア移行シグナルをもち、C末にはCHCHドメインを有する。ミトコンドリアに局在すろことは以前から知られていたがその機能については未だ不明な点が多い。ノックアウトマウスを作製しその機能解析を推進している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

凝集体形成モデルの作製に成功し解析が順調に進んでいる。さらには新規パーキンソン病の遺伝子を同定したところミトコンドリア関連遺伝子であることが判明したことから、以前から指摘されているパーキンソン病の病態のひとつであるミトコンドリア解析ツールとして今後利用できるため。

今後の研究の推進方策

凝集体形成モデルマウスを用いて封入体構成因子を同定することによりその形成過程を明らかにする。さらにはCHCHD2ノックアウトマウスの解析を推進しミトコンドリア異常とパーキンソン病発症の因果関係を解き明かす。

研究成果

• [雑誌論文] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Li Y, Ogaki K, Ando M, Yoshino H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N
  • 雑誌名: Lancet Neurol 巻: 14 ページ: 274-２82
  • DOI: doi: 10.1016/S1474-4422(14)70266-2.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of novel biomarkers for Parkinson's disease by metabolomic technologies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Saiki S, Okuzumi A, Mohney RP, Hattori N.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: jnnp-2014 ページ: 2014-309676.
  • DOI: doi:10.1136/jnnp-2014-309676
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson's disease and gout. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Tomiyama H, Satake W, Chiba T, Onoue H, Kawamura Y, Nakayama A, Shimizu S, Sakiyama M, Funayama M, Nishioka K, Shimizu T, Kaida K, Kamakura K, Toda T, Hattori N, Shinomiya N.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 2 ページ: 302-306.
  • DOI: doi: 10.1002/acn3.167.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: S0197 ページ: 54-58
  • DOI: doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of iron-induced oxidative insults in neurodegeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asano T, Koike M, Sakata S, Takeda Y, Nakagawa T, Hatano T, Ohashi S, Funayama M, Yoshimi K, Asanuma M, Toyokuni S, Mochizuki H, Uchiyama Y, Hattori N, Iwai K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 588 ページ: 29-35
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2014.12.052.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of mitochondrial polyubiquitin by PINK1 promotes Parkin mitochondrial tethering. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Arano T, Matsumoto G, Inoshita T, Yoshida S, Ishihama Y, Ryu KY, Nukina N, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 10 ページ: e1004861.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pgen.1004861.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysine 63-linked polyubiquitination is dispensable for Parkin-mediated mitophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 ページ: 33131-6
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.C114.580944.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkin regulates kainate receptors by interacting with the GluK2 subunit. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maraschi A, Ciammola A, Folci A, Sassone F, Ronzitti G, Cappelletti G, Silani V, Sato S, Hattori N, Mazzanti M, Chieregatti E, Mulle C, Passafaro M, Sassone J.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 ページ: 5182.
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms6182.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detailed analysis ofmitochondrial respiratory chain defects caused by loss of PINK1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Amo T, Saiki S, Sawayama T, Sato S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 580 ページ: 37-40
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2014.07.045.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Japanese family with LRRK2 p.R1441G-related Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Funayama M, Kubo S, Mata IF, Oji Y, Mori A, Zabetian CP, Waldherr SM, Yoshino H, Oyama G, Shimo Y, Fujimoto K, Oshima H, Kunii Y, Yabe H, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: Nov;35(11) ページ: e17-23
  • DOI: doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.025.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1-mediated phosphorylation of Parkin boosts Parkin activity in Drosophila. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: Jun 5;10(6) ページ: e1004391
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pgen.1004391.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation by mitophagy (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori N, Saiki S, Imai Y.
  • 雑誌名: Int J Biochem Cell Biol. 巻: 53 ページ: 147-50
  • DOI: doi: 10.1016/j.biocel.2014.05.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] REST as a new therapeutic target for neurodegenerative disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori N
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 29 ページ: 869
  • DOI: doi: 10.1002/mds.25910.
• [雑誌論文] P150glued-associated disorders are caused by activation of intrinsic apoptotic pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Saiki S, Furuya N, Yamada D, Imamichi Y, Li Y, Kawajiri S, Sasaki H, Koike M, Tsuboi Y, Hattori N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e94645
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0094645.
  • 査読あり
• [雑誌論文] EIF4G1 gene mutations are not a common cause of Parkinson's disease in the Japanese population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Funayama M, Vilariño-Güell C, Ogaki K, Li Y, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Kachergus JM, Cobb SA, Takahashi H, Mizuno Y, Farrer MJ, Ross OA, Hattori N.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: 20 ページ: 659-61
  • DOI: doi:10.1016/j.parkreldis.2014.03.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: Jul;35(7) ページ: 1779.e17-21.
  • DOI: doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PARK2/Parkin-mediated mitochondrial clearance contributes to proteasome activation during slow-twitch muscle atrophy via NFE2L1 nuclear translocation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuya N, Ikeda S, Sato S, Soma S, Ezaki J, Oliva Trejo JA, Takeda-Ezaki M, Fujimura T, Arikawa-Hirasawa E, Tada N, Komatsu M, Tanaka K, Kominami E, Hattori N, Ueno T.
  • 雑誌名: Autophagy. 巻: 10 ページ: 631-41
  • DOI: doi: 10.4161/auto.27785.
  • 査読あり
• [学会発表] Pathogenesis of Parkinson's disease: Mechanistic insights from gene functions of monogenic forms of Parkinson's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: N. Hattori
  • 学会等名: Yoshikuni Mizuno Lectureship Award, Plenary Session III; MDS-AOS Lectureship Awards, 4th AOPMC,
  • 発表場所: パタヤ、タイ
  • 年月日: 2014-11-27 – 2014-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] PINK-1によるParkin機能制御の分子基盤への影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今居譲、柴佳保里、井下強、服部信孝
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 遺伝子パーキンソン病PARK9(ATP13A2)の分子機構とリソソームの障害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤栄人、小池正人、舩山学、金井数明、新井公人、内山安男、服部信孝．
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 日本人パーキンソン病患者におけるα-シヌクレイン遺伝子新規変異の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉野浩代、西岡健弥、李元哲、舩山学、服部信孝．
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] PINK1, parkin過剰発現による細胞保護的なmitophagyの亢進がapoptosisを誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 河村美巴子、斉木臣二、古屋徳彦、今道洋子、天羽拓、矢野浩二郎、服部信孝
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] Parkin ノックアウトマウスにおける細胞骨格蛋白異常による機能障害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 江口博人、今泉美佳、塚口ケネス、舩山学、西岡健弥、波田野琢、斉木臣二、佐藤栄人、久保紳一郎、今居譲、永松信哉、服部信孝
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] ドーパミン分泌の生体内ライブイメージング (2014)
  • 著者名/発表者名: 井下強、柴佳保里、梅崎勇次郎、今居譲、服部信孝
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [図書] 12番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK8）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸、服部信孝．
  • 総ページ数: 903(77-81)
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 6番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK2）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 西岡健弥、服部信孝
  • 総ページ数: 903(88-92)
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 1番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK6, PARK7, PARK9(Kufor-Rakeb症候群), PARK10, PARK16）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 波田野琢、服部信孝
  • 総ページ数: 903(93-98)
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 16番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK17）､Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学、安藤真矢、服部信孝
  • 総ページ数: 903(82-85)
  • 出版者: 日本臨床社