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2014 年度 実績報告書

神経細胞におけるRNA障害と脳内環境の関連研究

計画研究

研究領域脳内環境:恒常性維持機構とその破綻
研究課題/領域番号 23111005
研究機関独立行政法人理化学研究所

研究代表者

内匠 透  独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, シニアチームリーダー (00222092)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2016-03-31
キーワード遺伝子 / 脳、神経 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 動物
研究実績の概要

研究代表者らは統合失調症の薬理モデルマウスの解析の中でRNA結合タンパク質であるTLS/FUSを同定し、神経細胞、特に樹状突起における機能解析を行ってきた。TLSはアミノ酸526残基のDNA/RNA結合蛋白質であり、QGSYドメイン(QGSY)、グリシン領域(G)、RNA認識モチーフ(RRM)、二つのアルギニン•グリシン領域(RG)に挟まれたZnフィンガー領域(ZF)を持つ。TLSは主に核内に存在するが、細胞質内とも行き来している。TLSはmRNAの転写、mRNAのスプライシング、核外へのRNAの輸送などを含め、非常に多彩な作用を持つことが知られている。また我々はRNA結合タンパク質TLSが神経細胞において核のみならず樹状突起及びスパインに存在し、スパインの形態形成に重要なこと、グルタミン酸シグナル依存的に樹状突起シャフトからスパインに移行すること、またスパイン形態に関与するmRNAを運搬し、それらの輸送にはアクチンモーターであるmyosin-Vaが関与することなどを明らかにしてきた。2009年にTLS/FUSが筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子であることが報告された後、世界中でTLSの研究が盛んになったが我々はそれ以前からTLSの神経系での機能解析に取り組む世界で唯一のグループである。
本研究では、RNA結合タンパク質TLSを中心に家族性ALS病因遺伝子の神経細胞における機能を解析し、またTLS関連(結合)タンパク質を体系的に同定することにより、RNAプロセシングや細胞内輸送と神経変性の関係を明らかにすることを目的とする。さらに、脳内環境としてのグリア細胞等、非神経細胞との関連を明らかにすることにより、神経変性機構のあらたなパラダイムを提唱する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

TLS/FUSはRNA結合タンパクとして知られており、その機能不全によるRNA代謝異常がALSの病態に深く関わっている可能性が以前から指摘されてきた。また、TLS/FUSとRNAの関わりとしては、TLS/FUSがNEAT1長鎖ノンコーディングRNA(NEAT1)を中心として形成され核内構造体、パラスペックルの主要構成因子であることが報告されている。そこで、TLS/FUSとパラスペックル形成の関係についての解析を進めている。現在までに、TLS KO細胞ではパラスペックルの形成がほとんど見られないこと、さらに、KO細胞でもパラスペックルの構造の中心となるNEAT1_2 lncRNAの転写は起こっているが、構造体として成熟しないことがわかった。
細胞骨格に関連する現象として、細胞の硬さ、および硬さに対する 感受性が考えられる。例えば、神経組織は柔らかい組織であり、柔らかい基質上で間葉系幹細胞を培養すると神経分化が促進されることから、神経細胞の生存に適した環境は柔らかい環境であると考えられる。また、通常パラスペックルは神経細胞にはみられないが、ALS初期の神経細胞にはパラスペックルが出現することが報告されている。そこで我々は、組織の硬さ、あるいは硬さに対する感受性がALSをはじめとする神経変性疾患の病態に関わっている可能性を考えた。神経細胞が硬すぎる環境におかれたとき(周辺の硬さの変化)、あるいは神経細胞が過剰に硬さを感じるとき(感受性の変化)に神経細胞に異常が生じ、パラスペックルが出現するという仮説を考え、細胞を培養する基質の硬さとパラスペックルの形成に関連性があるかを調べた。
マウス胎仔線維芽細胞(MEF)を硬さの異なるポリアクリルアミドゲル上で培養した予備実験においては、ゲルが柔らかくなるほどパラスペックルの出現頻度や大きさが減少する傾向がみられた。これは我々の仮説を支持する結果であり、今後は神経細胞や変異TLS発現細胞についても調べる必要がある。

今後の研究の推進方策

LS/FUSノックアウトマウス胎仔能において、MenaのスプライシングバリアントであるMenainsertの発現が増加する。そこで、MenaおよびMenainsertの機能を野生型(WT)およびTLS/FUSノックアウト(KO)マウス胎仔由来初代神経細胞を用いて調べることにより、TLS/FUSとMenaが細胞骨格を介して密接に関連しながら神経細胞の機能や挙動を制御し、その破綻が神経変性疾患の病態に影響している可能性を検討する。

  • 研究成果

    (29件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 10件) 学会発表 (15件) (うち招待講演 9件) 図書 (4件)

  • [雑誌論文] Model mice for 15q11-13 duplication syndrome exhibit late onset obesity and altered lipid metabolism2015

    • 著者名/発表者名
      Kishimoto, R., Tamada, K., Liu, X., Okubo, H., Ise, S., Ohta, H., Ruf, S., Nakatani, J., Kohno, N., Spitz, F. and Takumi, T
    • 雑誌名

      Hum. Mol. Genet.

      巻: in press ページ: in press

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] FUS/TLS deficiency causes behavioral and pathological abnormalities distinct from amyotrophic lateral sclerosis.2015

    • 著者名/発表者名
      Kino, Y., Washizu, C., Kurosawa, M., Yamada, M., Miyazaki, H., Akagi, T., Hashikawa, T., Doi, H., Takumi, T., Hicks, G.G., Hattori, N., Shimogori, T., Nukina, N.
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol. Commun.

      巻: 25 ページ: 24

    • DOI

      186/s40478-015-0202-6

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Clustering autism-using neuroanatomincal differences in 30 mouse models related to autism and gain insight into the heterogeneity of the disorder.2015

    • 著者名/発表者名
      Ellegood, J., et al
    • 雑誌名

      Mol. Psychiatry

      巻: 20 ページ: 118-125

    • DOI

      1038/mp.2014.98

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Role for neonatal D-serine signaling: prevention of physiological and behavioral deficits in adult Pick1 knockout mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Nomura, J., Jaaro-Peled, H., Lewis, E., Nunez-Abades, P., Huppe-Gourgues, F., Cash-Padgett, T., Emiliani, F., Kondo, M. A., Furuya, A., Landek-Salgado, M. A., Ayhan, Y., Kamiya, A., Takumi, T., Huganir, R., Pletnikov, M., O’Donnell, P. and Sawa, A.
    • 雑誌名

      Mol. Psychiatry

      巻: in press ページ: in press

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Consistency between the neuroanatomical and behavioural phenotype in the 15q11-13 duplication mouse model.2015

    • 著者名/発表者名
      Ellegood, J. Nakai, N., Nakatani, J., Henkelman, R. M., Takumi, T. and Lerch, J.
    • 雑誌名

      Autism Res.

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      0.1002/aur.1469.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Altered microglia in the amygdala are involved in anxiety-related behaviors of a copy number variation mouse model of autism.2015

    • 著者名/発表者名
      Shigemori, T., Sakai, A., Takumi, T., Itoh, Y. and Suzuki H.
    • 雑誌名

      J. Nippon Med. Sch.

      巻: 82 ページ: 92-99

    • DOI

      10.1272/jnms.82.92.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A novel protein, CHRONO, functions as a core component of the mammalian circadian clock.2014

    • 著者名/発表者名
      Goriki, A., Hatanaka, F., Myung J., Kim, J., Yoritaka, T., Tanoue, S., Abe, T., Kiyonari, H., Fujimoto, K., Kato, Y., Todo, T., Matsubara, A., Forger, D. and Takumi, T.
    • 雑誌名

      PLoS Biol.

      巻: 12 ページ: e1001839

    • DOI

      10.1371/journal.pbio.1001839

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Genomic and Genetic Aspects of Autism Spectrum Disorder.2014

    • 著者名/発表者名
      Liu, X. and Takumi, T.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 452 ページ: 244-253

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2014.08.108

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Enhanced synapse remodeling as a common phenotype in mouse models of autism.2014

    • 著者名/発表者名
      Isshiki, M., Tanaka, S., Kuriu, T., Tabuchi, K., Takumi, T. and Okabe, S.
    • 雑誌名

      Nat. Commun.

      巻: 5 ページ: 4742

    • DOI

      10.1038/ncomms5742

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Deficits in cerebellar plasticity and motor learning in a copy number variation mouse model of autism spectrum disorder.2014

    • 著者名/発表者名
      Pichon, C., Kloth, A. D., Grasselli, G., Titley, H. K., Nakayama, H., Hashimoto, K., Wan, V., Simmons, D. H., Eissa, T., Nakatani, J., Cherskov, A., Miyazaki, T., Watanabe, M., Takumi T., Kano, M., Wang S. S-H. and Hansel, C.
    • 雑誌名

      Nat. Commun.

      巻: 5 ページ: 5586

    • DOI

      10.1038/ncomms6586

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 自閉症病態生理の理解を目指した15q重複モデルマウスの解析2015

    • 著者名/発表者名
      内匠透
    • 学会等名
      第120回日本解剖学会全国学術集会、第92回日本生理学回大会合同大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(神戸)
    • 年月日
      2015-03-21 – 2015-03-23
    • 招待講演
  • [学会発表] Autism and epigenetics2015

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      第88回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2015-03-18 – 2015-03-20
    • 招待講演
  • [学会発表] Copy number variation model of autism2015

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      Symposium ”Advances in Brain Science”
    • 発表場所
      Weizmann Institute (Rehovot, Israel)
    • 年月日
      2015-01-21 – 2015-01-22
    • 招待講演
  • [学会発表] Cortical excitatory/inhibitory imbalance in a mouse model for human 15q11-13 duplication2014

    • 著者名/発表者名
      Nobuhiro Nakai, Yasuhito Watanabe, Yoshinobu Kawamura, Taisuke Miyazaki, Masahiko Watanabe, Masanobu Kano, Kouichi Hashimoto, Toru Takumi
    • 学会等名
      2014 International Symposium “Vision, Memory, Thought: how cognition emerges from neural network”
    • 発表場所
      東京大学(東京)
    • 年月日
      2014-12-06 – 2014-12-07
  • [学会発表] Enhanced synapse remodeling as a common phenotype in mouse models of autism2014

    • 著者名/発表者名
      Shinji Tanaka, Masaaki Isshiki, Toshihiko Kuriu, Katsuhiko Tabuchi, Toru Takumi, Shigeo Okabe
    • 学会等名
      2014 International Symposium “Vision, Memory, Thought: how cognition emerges from neural network”
    • 発表場所
      東京大学(東京)
    • 年月日
      2014-12-06 – 2014-12-07
  • [学会発表] 自閉症ヒト型モデルマウスの開発2014

    • 著者名/発表者名
      内匠透
    • 学会等名
      第4回日本情動学会
    • 発表場所
      名古屋市立大学(名古屋)
    • 年月日
      2014-11-29
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular approaches towards understanding the pathophysiology of mental disorders2014

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      第37回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2014-11-25 – 2014-11-27
    • 招待講演
  • [学会発表] Deficits in cerebellar plasticity and motor learning in a copy number variation mouse model of autism spectrum disorder2014

    • 著者名/発表者名
      Claire Piochon, Alexander D Kloth, Giorgio Grasselli, Heather K Titley, Hisako Nakayama, Kouichi Hashimoto, Vivian Wan, Dana H Simmons, Tahra Eissa, Jin Nakatani, Adriana Cherskov, Taisuke Miyazaki, Masahiko Watanabe, Toru Takumi, Masanobu Kano, Samuel S-H Wang, Christian Hansel
    • 学会等名
      Neuroscience 2014
    • 発表場所
      Washignton Convention Center (Washington DC, USA)
    • 年月日
      2014-11-15 – 2014-11-19
  • [学会発表] Consistency between the neuroanatomical and behavioural phenotype in the 15q11-13 duplication mouse model2014

    • 著者名/発表者名
      Jacob Ellegood, Nobuhiro Nakai, Jin Nakatani, Toru Takumi, J P Lerch
    • 学会等名
      Neuroscience 2014
    • 発表場所
      Washignton Convention Center (Washington DC, USA)
    • 年月日
      2014-11-15 – 2014-11-19
  • [学会発表] A mouse model for 15q duplication towards understanding the pathophysiology of autism2014

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      1st IBRO/APRC Chandigarh Neuroscience School
    • 発表場所
      Panjab University (Chandigarh, India)
    • 年月日
      2014-11-02 – 2014-11-08
    • 招待講演
  • [学会発表] 自閉症ヒト型マウスモデルの開発2014

    • 著者名/発表者名
      内匠透
    • 学会等名
      第36回日本生物学的精神医学会、第57回日本神経化学大会合同年会
    • 発表場所
      奈良県文化会館(奈良)
    • 年月日
      2014-09-29 – 2014-10-01
    • 招待講演
  • [学会発表] CNV models for autism spectrum disorder2014

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Asia Conferences
    • 発表場所
      Grand Dushu Lake Hotel (Suzhou, China)
    • 年月日
      2014-08-25 – 2014-08-29
    • 招待講演
  • [学会発表] Mental Disorders in cerebral organoids2014

    • 著者名/発表者名
      Fumiyuki Hatanaka, Dominica D Li Puma, Asako Furuya, Toru Takumi
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Asia Conferences
    • 発表場所
      Grand Dushu Lake Hotel (Suzhou, China)
    • 年月日
      2014-08-25 – 2014-08-29
  • [学会発表] Integrative analysis on neuropharmacological effects of honey2014

    • 著者名/発表者名
      Moses A Akanmu, Fumiyuki Hatanaka, Kota Tamada, Toru Takumi
    • 学会等名
      The 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 発表場所
      Cape town, South Africa
    • 年月日
      2014-07-13 – 2014-07-18
  • [学会発表] A mouse model of 15q duplication towards understanding the pathophysiology of autistic behaviors2014

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      Gordon Research Conferences “Molecular & Cellular Neurobiology”
    • 発表場所
      The Hong Kong University of Science and Technology (Hong Kong, China)
    • 年月日
      2014-06-29 – 2014-07-04
    • 招待講演
  • [図書] Organism Models of Autism Spectrum Disorders2015

    • 著者名/発表者名
      K. Tamada and T. Takumi
    • 総ページ数
      239-262
    • 出版者
      Humana Press
  • [図書] Optogenetics2015

    • 著者名/発表者名
      N. Nakai, O. Yizhar and T. Takumi
    • 総ページ数
      in press
    • 出版者
      Springer
  • [図書] 分子脳科学2015

    • 著者名/発表者名
      内匠 透
    • 総ページ数
      291 (208-214)
    • 出版者
      化学同人
  • [図書] 脳内環境―維持機構と破綻がもたらす疾患研究2014

    • 著者名/発表者名
      黒坂 哲、内匠 透
    • 総ページ数
      220 (43-47)
    • 出版者
      メディカルドゥ

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公開日: 2016-06-01  

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