| 研究実績の概要 |
本研究では筋萎縮性側索硬化症(ALS)を病態モデルシステムとして、神経変性に対する生体応答の主役としてのグリア細胞による変性神経細胞の認識機構や生体応答機構、病巣の伝播機構の解明を目指す。
自然免疫関連遺伝子であるTRIF依存性のToll様受容体経路の神経変性における役割を検討し、変性ニューロン、グリア細胞の認識、応答経路を探索した。TRIFを欠損したALSマウスでは、疾患進行が加速し、脊髄への免疫細胞の浸潤が著明に減少するとともに、異常な形態をとるアストロサイトが蓄積していることを見いだした。TRIF欠損ALSマウスでは、異常アストロサイトに細胞死が誘導できず、細胞が蓄積していることが、病勢の増悪の一因と考えられる。また、ALSモデルマウスのアストロサイトにおいて過剰産生されるサイトカインTGF-beta1はその病勢増悪因子であることを明らかにした。さらに、ALSにおける運動ニューロン(MN)のサブタイプ選択性変性でのオステオポンチン(OPN)の役割を解析するため, OPNのMNマーカーとしての有用性およびALSマウスにおけるMN脆弱性との関連を検討した。OPNは, 近年注目されている白筋(FF)タイプMNマーカーであるMMP-9とは異なる細胞集団に発現していた。また, 赤筋及び白筋への逆行性神経トレーサー注入による運動単位特異的な標識, および筋線維タイプの分別染色により, OPNは赤筋(FR/S)タイプMNに特異的に発現することを見出した。ALSマウス各病期の脊髄における免疫染色では, 病気の進行に伴いMMP-9陽性MNの数が最初に減少し, その後OPN陽性MNの数が減少する傾向が見られた。またALS発症前及び発症期において, 野生型マウスではほとんど観察されないOPN及びMMP-9共陽性のMN（二重陽性MN）が観察された. この二重陽性MNは, FFタイプMNの変性の後に代償的にリモデリングしたFR/S MNであることを確認した。
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