| 研究領域 | 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻 |
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| 研究課題/領域番号 |
23111007
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
木山 博資 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00192021)
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| 研究分担者 |
桐生 寿美子 (瀬尾寿美子) 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70311529)
小西 博之 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90448746)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 運動ニューロン / グリア / 軸索再生 / 先天性間接拘縮症 / DA5D / ECEL1 / DINE |
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| 研究実績の概要 |
運動神経と神経細胞外の環境とのインターラクションによって、神経筋接合部(NMJ)が形成あるいは修復される。以前我々が同定したdamage induced neuronal endopeptidase (DINE)という膜一回貫通型プロテアーゼは運動神経に発現しており、ノックアウトするとNMJの形成が極度に低下する。このプロテアーゼの酵素活性がNMJの形成に必要かどうかを検討するために、酵素活性に関与する部分の1アミノ酸あるいは複数のアミノ酸を置換したDINEのトランスジェニックマウス（Tg）を作成した。その結果、いずれの変異型でも標的骨格筋内での神経分岐が形成できなかった。また一部の先天性間接拘縮症(DA5D)の患者ではDINEのヒトホモログ遺伝子ECEL1の変異が報告さており、この患者に見られる変異を導入したノックインマウスを作成したところ、やはり同様の表現型が見られるとともに、遠位の筋になるほどNMJの形成が悪かった。また、DINEの酵素活性領域の変異はシュワン細胞等のグリア細胞の分化に影響を与えることが明らかになった。以上よりDINEは筋内での神経の分岐やNMJの形成に重要な神経側の分子でありDA5Dの原因遺伝子であることが明らかになった。
本研究で得られた損傷神経特異的にCreとミトコンドリア標識GFPを発現するマウスを用いて、ミトコンドリアの分裂を制御するDrp1を損傷神経特異的に欠失させた。その結果、ミトコンドリアの分裂が抑制され、再生軸索内のミトコンドリアの移動障害が生じ、損傷神経細胞はやがて細胞死に至った。損傷後の神経軸索再生時にはミトコンドリアの分裂という現象が必要であることを示唆しており、ミトコンドリアの分裂は損傷神経における神経自律的な必須の応答であると考えられた。
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| 現在までの達成度 (段落) |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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