オプチニューリン遺伝子異常による脳内環境の変化と神経変性の関わりの解明

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 23111008
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 川上 秀史 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70253060)
• 研究分担者: 加藤 英政 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (50292123)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 神経疾患

研究実績の概要

我々の発見した筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子オプチニューリン（OPTN）は、孤発性ALS患者や変異型SOD1による家族性ALS患者の下位運動ニューロン内でそれぞれ見られるTDP-43、SOD1陽性の封入体に局在することがわかっており、変異型OPTNが原因ではないALSにも深く関わっている。筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子として同定したoptineurinの機能を解析し、モデル動物を作成するため、optineurinのノックアウトマウスを作成した。
マウスES細胞に、相同組み替えを用いて、１つのアレルに置いて、OPTN欠損させた。そのES細胞をマウス受精卵とキメラを作成し、マウス個体にし、OPTN欠損マウスを得た。コントロールとOPTN欠損マウスを体重と運動機能（ロータロッド試験）について110週に渡って経時的に測定したが、両者の間で有意な差を認めなかった。また、組織学的に、脊髄前角の運動ニューロン数を計測したが、110週齢で、差を認めなかった。
また、OPTN変異を有する患者より、皮膚繊維芽細胞、および末梢血より、iPS細胞を樹立し、神経細胞への分化を試みた。OPTNナンセンス変異のホモ接合患者から、また優性遺伝を示すミッセンス変異E478Gを有する患者より、それぞれ、複数のヒトiPS細胞を樹立できた。これらを神経細胞に分化させたが、変異のあるなしで、現時点では形態学的に明らかな差異は、認めていない。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A mutation in the low voltage-gated calcium channel CACNA1G alters the physiological properties of the channel, causing spinocerebellar ataxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morino H, Matsuda Y, Muguruma K, Miyamoto R, Ohsawa R, Ohtake T, Otobe R, Watanabe M, Maruyama H, Hashimoto K, Kawakami H.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 8 ページ: 89
  • DOI: 10.1186/s13041-015-0180-4.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multicenter Study of Intravenous Recombinant Tissue Plasminogen Activator Infusion around Hiroshima, Japan: The Hiroshima Acute Stroke Retrospective and Prospective Registry Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, Hosomi N, Sueda Y, Kono T, Takamatsu K, Ohyama H, Torii T, Kitamura T, Nomura E, Noda K, Ohtsuki T, Matsumoto M; HARP Registry Study Group(Kawakami H他９０名).
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 24 ページ: 2747-53
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.08.005.
  • 査読あり