毒性伝達機構の分子イメージングを基軸とした神経変性疾患研究

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 23111009
• 研究機関: 国立研究開発法人放射線医学総合研究所
• 研究代表者: 樋口 真人 国立研究開発法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, チームリーダー (10373359)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 認知症 / イメージング / タウタンパク / 神経炎症 / モデル動物 / アルツハイマー病

研究実績の概要

１）毒性因子のイメージングと病態解析：タウ病変をポジトロン断層撮影（PET）で可視化するプローブであるPBB3と、PBB3誘導体および他所で作製されたプローブの比較を行った。その結果、一部のプローブはアルツハイマー病患者脳においても、PBB3と部分的にしか結合が競合しないことが判明した。また、非アルツハイマー型タウ疾患である進行性核上性麻痺患者脳においては、PBB3とこれらのプローブは、全く結合様式が異なることが示された。従って、プローブの結合を指標として、各種タウ疾患で毒性を発揮しうる多様なタウ重合体のタイピングが可能になると考えられた。

２）毒性因子蓄積と神経炎症・神経細胞死の相互関係のイメージング：PBB3を用いた二光子レーザー顕微鏡イメージングにより、タウ病変モデルであるrTg4510マウスのタウ病変形成や、形成された病変が神経細胞ごと消失する様子を、個々の病変ごとに数ヶ月間にわたって追跡可能になった。これにより、rTg4510マウスにおけるPBB3陽性タウ病変のturnoverは1-2週間と、きわめて速いことが明らかになった。また、Tet-offシステムを利用して、同マウスのタウ過剰発現を阻害すると、タウ病変新生速度が減少するのみならず、タウ病変を有する神経細胞の消失速度も減少することが分かった。その際に、トランスロケータータンパク（TSPO）のPETにより捉えられる神経炎症も減弱し、MRIで捉えられる神経細胞死と脳萎縮も抑えられた。このことから、病的タウによって誘導される炎症性グリアが、タウ病変を有する神経細胞を攻撃して死に至らしめるが、Tet-offによりタウ過剰発現が止まると、炎症性グリアも誘導されなくなり、神経細胞への攻撃も減少すると推測された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ブリティッシュコロンビア大学(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: ブリティッシュコロンビア大学
• [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: カロリンスカ研究所
• [国際共同研究] ペンシルバニア大学/メイヨー・クリニック(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ペンシルバニア大学/メイヨー・クリニック
• [国際共同研究] ウルム大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ウルム大学
• [国際共同研究] ソウル大学(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: ソウル大学
• [雑誌論文] TASP0434299: A novel pyridopyrimidin-4-one derivative as a radioligand for vasopressin V1B receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga K, Yoshinaga M, Uematsu Y, Nagai Y, Miyakoshi N, Shimoda Y, Fujinaga M, Minamimoto T, Zhang MR, Higuchi M, Ohtake N, Suhara T, Chaki S
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 357 ページ: 495-508
  • DOI: 10.1124/jpet.116.232942.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new method to quantify tau pathologies with 11C-PBB3 PET using reference tissue voxels extracted from brain cortical gray matter. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Endo H, Ichise M, Shimada H, Seki C, Ikoma Y, Shinotoh H, Yamada M, Higuchi M, Zhang MR, Suhara T
  • 雑誌名: EJNMMI Res 巻: 6 ページ: 24
  • DOI: 10.1186/s13550-016-0182-y.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] [11C]TASP457, a novel PET ligand for histamine H3 receptors in human brain. Eur J Nucl Med Mol Imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Seki C, Ikoma Y, Ichise M, Kawamura K, Takahata K, Moriguchi S, Nagashima T, Ishii T, Kitamura S, Niwa F, Endo H, Yamada M, Higuchi M, Zhang MR, Suhara T
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging 巻: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1007/s00259-016-3332-6
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of TASP0410457 (TASP457), a novel dihydroquinolinone derivative as a PET radioligand for central histamine H3 receptors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga K, Maeda J, Tokunaga M, Hanyu M, Kawamura K, Ohmichi M, Nakamura T, Nagai Y, Seki C, Kimura Y, Minamimoto T, Zhang MR, Fukumura T, Suhara T, Higuchi M.
  • 雑誌名: EJNMMI Res 巻: 6 ページ: 11
  • DOI: 10.1186/s13550-016-0170-2.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Imaging the role of toll-like receptor 4 on cell proliferation and inflammation after cerebral ischemia by positron emission tomography. (2016)
  • 著者名/発表者名: Moraga A, Gomez-Vallejo V, Cuartero MI, Szczupak B, San Sebastian E, Markuerkiaga I, Pradillo JM, Higuchi M, Llop J, Moro MA, Martin A, Lizasoain I
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: 36 ページ: 702-708
  • DOI: 10.1177/0271678X15627657.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging Multimodalities for Dissecting Alzheimer's Disease: Advanced Technologies of Positron Emission Tomography and Fluorescence Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M, Higuchi M, Suhara T, Sahara N
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 9 ページ: 482
  • DOI: 10.3389/fnins.2015.00482.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of 1-N-(11)C-Methyl-L- and -D-Tryptophan for pharmacokinetic imaging of the immune checkpoint inhibitor 1-Methyl-Tryptophan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Xie L, Maeda J, Kumata K, Yui J, Zhang Y, Hatori A, Nengaki N, Wakizaka H, Fujinaga M, Yamasaki T, Shimoda Y, Higuchi M, Suhara T, Wang F, Zhang MR
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 16417
  • DOI: 10.1038/srep16417.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of Novel PET Probes for Central 2-Amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionic Acid Receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oi N, Tokunaga M, Suzuki M, Nagai Y, Nakatani Y, Yamamoto N, Maeda J, Minamimoto T, Zhang MR, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 58 ページ: 8444-8462
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00712.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct binding of amyloid imaging ligands to unique amyloid-β deposited in the presubiculum of Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ji B, Chen CJ, Bando K, Ashino H, Shiraishi H, Sano H, Kasahara H, Minamizawa T, Yamada K, Ono M, Zhang MR, Seki C, Farde L, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 135 ページ: 859-866
  • DOI: 10.1111/jnc.13293
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dementia with Lewy bodies can be well-differentiated from Alzheimer's disease by measurement of brain acetylcholinesterase activity-a [11C]MP4A PET study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Hirano S, Sinotoh H, Ota T, Tanaka N, Sato K, Yamada M, Fukushi K, Irie T, Zhang MR, Higuchi M, Kuwabara S, Suhara T
  • 雑誌名: Int J Geriatr Psychiatry 巻: 30 ページ: 1105-1113
  • DOI: 10.1002/gps.4338.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PET Quantification of Tau Pathology in Human Brain with 11C-PBB3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Ichise M, Ito H, Shimada H, Ikoma Y, Seki C, Takano H, Kitamura S, Shinotoh H, Kawamura K, Zhang MR, Sahara N, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: J Nucl Med 巻: 56 ページ: 1359-1365
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.160127.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of a major radiometabolite of [11C]PBB3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Kawamura K, Takei M, Igarashi N, Fujishiro T, Shiomi S, Watanabe R, Muto M, Furutsuka K, Ito T, Yamasaki T, Yui J, Nemoto K, Kimura Y, Higuchi M, Zhang MR
  • 雑誌名: Nucl Med Biol 巻: 42 ページ: 905-910
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2015.08.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] [18F]FEBMP: Positron Emission Tomography Imaging of TSPO in a Model of Neuroinflammation in Rats, and in vitro Autoradiograms of the Human Brain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tiwari AK, Ji B, Yui J, Fujinaga M, Yamasaki T, Xie L, Luo R, Shimoda Y, Kumata K, Zhang Y, Hatori A, Maeda J, Higuchi M, Wang F, Zhang MR
  • 雑誌名: Theranostics 巻: 26 ページ: 961-969
  • DOI: 10.7150/thno.12027.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In vivo PET imaging of the α4β2 nicotinic acetylcholine receptor as a marker for brain inflammation after cerebral ischemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Martin A, Szczupak B, Gomez-Vallejo V, Domercq M, Cano A, Padro D, Munoz C, Higuchi M, Matute C, Llop J
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 36 ページ: 5998-6009
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3670-14.2015.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Conformational heterogeneity of tau lesions captured by PET and its clinical significance (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 14th International Athens/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy
  • 発表場所: Athens, Greece
  • 年月日: 2016-03-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tau imaging and neurodegeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 6th International Society of Radiation Neurobiology Conference
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2016-02-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Imaging tau: lessons learned relevant to alpha-synuclein imaging (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: Workshop on In Vivo Molecular Imaging of alpha-synuclein
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Neuroimaging-based biomarkers of neurodegenerative dementias (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: World Engineering Conference and Convention 2015
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2015-12-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 認知症イメージングのこれから：次世代イメージングで何が分かるか (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 第4回 東北信神経変性疾患治療研究会
  • 発表場所: 長野県長野市
  • 年月日: 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] New neuroimaging tools for FTD syndromes and their clinical application (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: Asia-Pacific FTD & MND Meeting
  • 発表場所: Sydney, Australia
  • 年月日: 2015-10-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 認知症モデル動物開発とイメージングバイオマーカー開発の相互促進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 青森県青森市
  • 年月日: 2015-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] Tracking tau pathogenesis in living brains (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 9th International Congress of the Asian Society Against Dementia
  • 発表場所: 熊本県熊本市
  • 年月日: 2015-09-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel proteinopathy based tracers for diagnosis (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 19th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2015-08-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 認知症におけるタウイメージング (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 新潟県脳機能解析研究会
  • 発表場所: 新潟県新潟市
  • 年月日: 2015-08-20
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症分子病理の生体画像化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 第29回日本医学会総会
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2015-04-12
  • 招待講演