平面細胞極性シグナルの異常と繊毛関連症候群及び癌の浸潤転移

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 上皮管腔組織の形成・維持と破綻における極性シグナル制御の分子基盤の確立
• 研究課題/領域番号: 23112007
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 南 康博 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70229772)
• 研究分担者: 手塚 徹 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50312319)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 上皮管腔組織破綻 / 平面細胞極性シグナル / 線毛シグナル / 非古典的Wntシグナル / アダプター分子 / 癌の浸潤・進展 / 上皮管腔組織形成 / 組織炎症

研究実績の概要

平成27年度の本研究においては、これまでの研究成果を踏まえ、まず(1)上皮管腔組織である腎臓の尿管芽の形成過程におけるウォルフ管（上皮組織）と後腎間葉（間葉組織）の相互作用におけるWnt5a-Ror2・Wnt5a-Ror1シグナルの機能解析を行った。これまでWnt5a変異マウス、Ror2変異マウスでは、重複腎尿管奇形や腎無形成が観察されるが、Ror1変異マウスでは腎尿管奇形は見られなかった。しかし、Ror1; Ror2二重変異マウスでは尿管芽形成領域からの後腎間葉の消失、異所性尿管芽形成が見られ、またRor1とWnt5aは遺伝学的相互作用すること等から、Wnt5a-Ror2・Wnt5a-Ror1シグナルは協調的に働き、間葉の配置やそこでのGDNFの発現を制御し尿管芽形成において重要な役割を担うことが明らかになった。また、(2)骨肉腫細胞ではWnt5a-Ror2シグナルが恒常的に活性化し、繊毛形成に重要な役割を担うIFT20の発現誘導を介して、ゴルジ体の構造・極性を持った細胞内配置、およびゴルジ内極性輸送を制御することにより、浸潤突起の形成や浸潤能の亢進において重要な役割を担うことを見出した。IFT20は、シス・ゴルジに局在し、ゴルジ由来微小管の形成を制御し、これらの過程に寄与することが明らかとなった。さらに、(3)がん微小環境に存在する間葉系幹細胞は、発現レベルは高くないもののWnt5a、Ror2を発現しており、自律的機構でWnt5a-Ror2シグナルが活性化されることによりケモカインCXCL16を発現・分泌し、CXCR6（CXCL16受容体）陽性の胃がん細胞の増殖を促進することを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard University
  • 他の機関数: 3
• [雑誌論文] Wnt5a-Ror2 signaling in mesenchymal stem cells promotes proliferation of gastric cancer cells by activating CXCL16-CXCR6 axis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takiguchi, G., Nishita, M., Kurita, K., Kakeji, Y., Minami, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 ページ: 290-297
  • DOI: 10.1111/cas.12871
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential role of Wnt5a-Ror1/Ror2 signaling in metanephric mesenchyme and ureteric bud formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Qi, X., Okinaka, Y., Nishita, M., Minami, Y.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 21 ページ: 325-334
  • DOI: 10.1111/gtc.12342
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ROR1 is essential for proper innervation of auditory hair cells and hearing in humans and mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Diaz-Horta, O., Abad, C., Sennaroglu, L., Foster II, J., DeSmidt, A., Bademci, G., Tokgoz-Yilmaz, S., Duman, D., Cengiz, F. B., Grati, M., Fitoz, S., Liu, X-Z., Farooq, A., Imtiaz, F., Currall, B. B., Morton, C. C., Nishita, M., Minami, Y., Lu, Z., Walz, K., Tekin, M.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Insight into the role of Wnt5a-induced signaling in normal and cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo, M., Nishita, M., Fujii, M., Minami, Y.
  • 雑誌名: Int. Rev. Cell Mol. Biol. 巻: 314 ページ: 117-148
  • DOI: 10.1016/bs.ircmb.2014.10.003
• [雑誌論文] The Wnt5a-Ror2 axis promotes the signaling circuit between interleukin-12 and interferon-γ in colitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., Kayama, H., Shojima, K., Matsumoto, S., Koyama, H., Minami, Y., Nojima, S., Morii, E., Honda, H., Takeda, K., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Scientific Rep. 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep10536
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Crucial role of the Ror-family rcceptor tyosine kinases in regulating tissue stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Koki Kamizaki, Ryosuke Doi, Takeshi Saji, Mitsuharu Endo, Motoi Kanagawa, So-ichiro Fukada, Tatsushi Toda, Makoto Hayashi, Yasuhiro Minami
  • 学会等名: 環太平洋創薬・新規治療標的同定ネットワーク、Kick-off Symposium
  • 発表場所: 神戸大学医学部（神戸・兵庫県）
  • 年月日: 2016-03-22 – 2016-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of substrates for Ror2 receptor tyrosine kinase, which regulate invasion of osteosarcoma cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Hayashi, Takeshi Saji, Michiru Nishita, Mitsuharu Endo, Yasuhiro Minami
  • 学会等名: 第１０回日米癌合同会議
  • 発表場所: Maui (Hawaii, U.S.A.)
  • 年月日: 2016-02-19 – 2016-02-19
  • 国際学会
• [学会発表] Wnt5a-Ror2シグナルは繊毛タンパク質IFT20の発現誘導を介してがん細胞の浸潤を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 西田 満、西尾 忠、 紙崎 孝基、王 志超、榎本 真宏、玉田 紘太、内匠 透、Victor W. Hsu、Gregory J. Pazour、南 康博
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • 年月日: 2015-12-04 – 2015-12-04
• [学会発表] 受容体型チロシンキナーゼRor2は静止期のアストロサイトが増殖を再開するために必要である (2015)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 光晴、小林 千穂、疋田 壮舞、グリジャハン オブリカスム、稲垣 貴彦、南 康博
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • 年月日: 2015-12-02 – 2015-12-02
• [学会発表] Novel role for Wnt5a-Ror2 signaling in regulating polarity and structure of the Golgi apparatus in osteosarcoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Michiru Nishita, Yasuhiro Minami
  • 学会等名: University of Washington-Kobe University Joint Symposium on Cell Signaling
  • 発表場所: University of Washington, Seattle, U.S.A.
  • 年月日: 2015-09-10 – 2015-09-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of Wnt5a-Ror signaling in morphogenesis of the metanephric mesenchyme during ureteric budding (2015)
  • 著者名/発表者名: Michiru Nishita, Sen Qiao, Xiaoyuan Qi, Mari Miyamoto, Yuka Okinaka, Makiko Yamada, Ryuju Hashimoto, Kazumoto Iijima, Hiroki Otani, Christine Hartmann, Ryuichi Nishinakamura, Yasuhiro Minami
  • 学会等名: 新学術領域研究「上皮管腔組織形成」 第２回国際シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学（札幌、北海道）
  • 年月日: 2015-08-23 – 2015-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] Wnt5a-Ror2 signaling induces expression of the ciliary protein IFT20 to regulate the integrity of the Golgi apparatus and reorientation of the centrosome during tumor cell invasion (2015)
  • 著者名/発表者名: Koki Kamizaki, Michiru Nishita, Tadashi Nishio, ZhiChao Wang, Masahiro Enomoto, Kota Tamada, Toru Takumi, Gregory J. Pazour, Yasuhiro Minami
  • 学会等名: 新学術領域研究「上皮管腔組織形成」 第２回国際シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学（札幌、北海道）
  • 年月日: 2015-08-23 – 2015-08-23
  • 国際学会
• [図書] Receptor Tyrosine Kinases: Family and Subfamilies (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo, M., Nishita, M., Doi, R., Hayashi, M., Minami, Y.
  • 総ページ数: 878 (593-640)
  • 出版者: Springer Science
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/medzoo/