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2013 年度 実績報告書

覚醒を作り出すメゾ回路機能の操作による機能解析

計画研究

研究領域メゾスコピック神経回路から探る脳の情報処理基盤
研究課題/領域番号 23115103
研究機関名古屋大学

研究代表者

山中 章弘  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (60323292)

研究分担者 森 琢磨  生理学研究所, 大学共同利用機関等の部局等, 助教 (70545798)
研究期間 (年度) 2011-07-21 – 2015-03-31
キーワードオレキシン / 光遺伝学 / 運命制御 / 神経活動操作 / 遺伝子改変マウス
研究概要

神経ペプチド「オレキシン」を産生する神経細胞は、視床下部に存在し、そこから脳内のほとんどの領域に軸索を投射している。オレキシン神経の特異的脱落によって、睡眠障害のひとつであるナルコレプシーを発症することから、オレキシンが睡眠覚醒調節において重要な役割を担っている事が示唆されている。本研究では、オレキシン神経細胞特異的に様々な外来遺伝子を発現する遺伝子改変マウスを作成し、その活動を光遺伝学を用いて操作または、運命制御することを試みた。神経活動操作のために、チャネルロドプシン2、アーキロドプシンをオレキシン神経特異的に発現するマウスを作成した。オレキシン神経特異的な活性化によって、覚醒が生じること、またオレキシン神経特異的な抑制によって、覚醒から睡眠に移行することを見いだした。しかしながら、オレキシン神経活動の抑制によって、睡眠覚醒の断片化は見られたものの、脱力発作などのナルコレプシーの症状は認められなかった。そこで、オレキシン神経特異的にジフテリアトキシンA断片を時期特異的に発現する遺伝子改変マウスを作成し、オレキシン神経の運命を制御した。このマウスを用いてオレキシン神経を脱落させると、約85%のオレキシン神経細胞が脱落すると、睡眠覚醒の分断化が生じ、95%のオレキシン神経細胞が脱落すると脱力発作が生じることが分かった。これらのことから、睡眠覚醒の調節においてオレキシン神経細胞がどのように機能して覚醒を維持しているのかが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

光遺伝学を用いてオレキシン神経細胞の活動を活性化と抑制のどちらにも操作可能な遺伝子改変マウスの作成に成功し、その活動操作と行動解析によって、睡眠覚醒における役割について明らかにすることができた。さらに、光遺伝学では、長時間の抑制が難しいことから、神経細胞死を誘導する分子をオレキシン神経細胞特異的に発現させることで運命制御を可能にするマウスを作成した。このマウスを用いて、オレキシン神経細胞数と睡眠覚醒調節の関係について初めて明らかにすることが可能となったため。

今後の研究の推進方策

オレキシン神経細胞は睡眠覚醒調節以外の生理機能にも関与している。オレキシン神経活動と運命制御によって、それらの生理機能におけるオレキシン神経細胞の役割について明らかにしていく。特に、動物個体丸ごとで発現する行動を調節する神経回路とその機能を対象として検討を行う。

  • 研究成果

    (31件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 11件) 学会発表 (15件) (うち招待講演 15件) 図書 (3件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Optogenetic manipulation of activity and temporally-controlled cell-specific ablation reveal a role for MCH neurons in sleep/wake regulation2014

    • 著者名/発表者名
      Tsunematsu T,Ueno T, Tabuchi S, Inutsuka A,Tanaka KF, Hasuwa H, Kilduff TS, Terao A, Yamanaka A
    • 雑誌名

      J Neurosci

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Conditional ablation of orexin/hypocretin neurons: A new mouse model for the study of narcolepsy and orexin system function2014

    • 著者名/発表者名
      Tabuchi S, Tsunematsu T, Black SW, Tominaga M, Maruyama M, Takagi K, Minokoshi Y, Sakurai T, Kilduff TS, Yamanaka A
    • 雑誌名

      J Neurosci

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] GABAB agonism promotes sleep and reduces cataplexy in murine narcolepsy2014

    • 著者名/発表者名
      Black SW, Morairty SR, Chen TM, Leung AK, Wisor JP, Yamanaka A, Kilduff TS
    • 雑誌名

      J Neurosci

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Optogenetic activation of serotonergic neurons enhances anxiety-like behavior in mice2014

    • 著者名/発表者名
      Ohmura Y, Tanaka KF, Tsunematsu T, Yamanaka A,Yoshioka M,
    • 雑誌名

      Int J Neuropsychopharmacology

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Modulation of water efflux through functional interaction between TRPV4 and TMEM16A/anoctamin 12014

    • 著者名/発表者名
      Takayama Y, Shibasaki K, Suzuki Y, Yamanaka A, Tominaga M
    • 雑誌名

      FASEB J

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Optogenetic countering of glial acidosis suppress glial glutamate release and ischemic brain damage2014

    • 著者名/発表者名
      Beppu K, Sasaki T, Tanaka KF, Yamanaka A, Fukazawa Y, Shigemoto R, Matsui K
    • 雑誌名

      Neuron

      巻: 81 ページ: 314-320

    • DOI

      doi: 10.1016/j.neuron.2013.11.011.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Greatly increased numbers of histamine cells in human narcolepsy with cataplexy2013

    • 著者名/発表者名
      John J, Thannickal TC, McGregor R, Ramanathan L, Ohtsu H, Nishino S, Sakai N, Yamanaka A, Stone C, Cornford M, Siegel JM
    • 雑誌名

      Ann Neurol

      巻: 74 ページ: 786-793

    • DOI

      doi: 10.1002/ana.23968.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chronic alterations in monoaminergic cells in the locus coeruleus in orexin neuron-ablated narcoleptic mice2013

    • 著者名/発表者名
      Tsujino N, Tsunematsu T,Uchigashima M, Konno K,Yamanaka A, Kobayashi K, Watanabe M, Koyama Y, Sakurai T
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 8 ページ: e70012

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0070012

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Influence of inhibitory serotonergic inputs to orexin/hypocretin neurons on the diurnal rhythm of sleep and wakefulness2013

    • 著者名/発表者名
      Tabuchi S, Tsunematsu T, Kilduff Thomas S, Sugio S, Xu M, Tanaka KF, Takahashi S, Tominaga M, Yamanaka A
    • 雑誌名

      Sleep

      巻: 36 ページ: 1391-1404

    • DOI

      doi.org/10.5665/sleep.2972

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-lasting silencing of orexin/hypocretin neurons using archaerhodopsin induces slow-wave sleep in mice2013

    • 著者名/発表者名
      Tsunematsu T,Tabuchi S, Tanaka KF, Boyden Edward S, Tominaga M, Yamanaka A
    • 雑誌名

      Behav Brain Res

      巻: 255 ページ: 64-74

    • DOI

      doi: 10.1016/j.bbr.2013.05.021

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nociception originating from the crural fascia in rats2013

    • 著者名/発表者名
      Taguchi T, Yasui M, Kubo A, Abe M, Kiyama H, Yamanaka A, Mizumura K
    • 雑誌名

      Pain

      巻: 154 ページ: 1103-1114

    • DOI

      doi: 10.1016/j.pain.2013.03.017.

    • 査読あり
  • [学会発表] オプトジェネティクスを用いた本能行動調節機構の解明

    • 著者名/発表者名
      山中章弘、常松友美
    • 学会等名
      Neuro 2013 シンポジウム 光による神経細胞機能制御
    • 発表場所
      京都
    • 招待講演
  • [学会発表] 光遺伝学はじめの一歩

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 学会等名
      Neuro 2013 教育講演 Optogeneticsの原理と実際
    • 発表場所
      京都
    • 招待講演
  • [学会発表] New model mice for narcolepsy revealed the mechanism of symptoms

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 学会等名
      11th World Congress of Biological Psychiatry: Symposium: Rodent models targeting specific neural circuits for the study of psychiatric disorders
    • 発表場所
      京都
    • 招待講演
  • [学会発表] オレキシン神経の時期特異的除去を用いた新規ナルコレプシーモデルマウス

    • 著者名/発表者名
      山中章弘、田口紗和子、常松友美
    • 学会等名
      日本睡眠学会第38回定期学術集会 シンポジウム: 睡眠覚醒基礎研究における動物モデルの必要性
    • 発表場所
      秋田
    • 招待講演
  • [学会発表] オレキシンの基礎研究の手法と成果

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 学会等名
      日本睡眠学会 第17回睡眠科学研究講座
    • 発表場所
      秋田
    • 招待講演
  • [学会発表] 睡眠覚醒調節における視床下部オレキシン神経の役割~加齢に伴う睡眠覚醒調節障害との関係~

    • 著者名/発表者名
      山中章弘、田淵紗和子、常松友美
    • 学会等名
      第13回日本抗加齢医学会総会 シンポジウム:生活の基盤となる体内時計機構~分子から生体まで~
    • 発表場所
      横浜
    • 招待講演
  • [学会発表] Optogenetical approach to reveal the regulatory mechanism of instinctive behaviors by the hypothalamic neurons

    • 著者名/発表者名
      山中章弘、常松友美
    • 学会等名
      IUPS 2013 Research Symposia: Shedding light in the neurophysiological black box
    • 発表場所
      Birmingham, UK
    • 招待講演
  • [学会発表] 睡眠-覚醒を調節する神経回路

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 学会等名
      創薬薬理フォーラム第21回シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 招待講演
  • [学会発表] New model mice for narcolepsy

    • 著者名/発表者名
      山中章弘、田淵紗和子、常松友美
    • 学会等名
      International Conference of the Korean Society for Molecular and Cellular Biology
    • 発表場所
      Seoul, Korea
    • 招待講演
  • [学会発表] ノンレム睡眠とレム睡眠の調節メカニズム

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 学会等名
      第20回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      東大阪
    • 招待講演
  • [学会発表] オプトジェネティクスを用いた神経活動操作による本能行動制御メカニズムの解明

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 学会等名
      第16回神経科学領域における分子モニタリングシンポジウム
    • 発表場所
      名古屋
    • 招待講演
  • [学会発表] The physiological role of orexin/hypocretin neurons on sleep/wakefulness regulation

    • 著者名/発表者名
      山中章弘、常松友美、田淵紗和子、犬束歩
    • 学会等名
      2014 Meeting of the Australasian Neuroscience Society
    • 発表場所
      Adelaide, Australia
    • 招待講演
  • [学会発表] 光遺伝学を用いた視床下部神経活動の操作による睡眠覚醒の制御

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 学会等名
      International Workshop on Animal Instinctive and Intelligent Behaviors
    • 発表場所
      札幌
    • 招待講演
  • [学会発表] 光遺伝学・薬理遺伝学を用いた神経活動操作と行動制御

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 学会等名
      第91回日本生理学会大会 教育講演
    • 発表場所
      鹿児島
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経活動操作を用いた睡眠覚醒調節に関わる神経回路の動作原理

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 学会等名
      第87回日本薬理学会年会 シンポジウム2:最先端技術による神経回路網の多次元解析と脳内微小環境構造の可視化;脳疾患の原因解明を目指して
    • 発表場所
      仙台
    • 招待講演
  • [図書] 細胞工学 Vol.33 オプトジェネティクスを用いた神経機能操作の現在地-光で行動をコントロールする2014

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 総ページ数
      352 (238-242) (264-269)
    • 出版者
      学研メディカル秀潤社
  • [図書] オプトジェネティクス-光工学と遺伝学による行動制御技術の最前線-2013

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 総ページ数
      288 (171-176) (216-226)
    • 出版者
      株式会社エヌ・ティー・エス
  • [図書] アンチ・エイジング医学 9(2)2013

    • 著者名/発表者名
      山中章弘
    • 総ページ数
      175 (41-46)
    • 出版者
      メディカルレビュー社
  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所 神経系分野II 山中章弘研究室

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/drof1/nr/index.html

  • [産業財産権] テトラサイクリン遺伝子発現誘導システムにおける発現量を増幅させ る遺伝子座とノックインによる増幅の効果2014

    • 発明者名
      山中章弘、田中謙二
    • 権利者名
      山中章弘、田中謙二
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2011-193680
    • 出願年月日
      2014-03-25

URL: 

公開日: 2015-05-28  

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