覚醒を作り出すメゾ回路機能の操作による機能解析

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: メゾスコピック神経回路から探る脳の情報処理基盤
• 研究課題/領域番号: 23115103
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 山中 章弘 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (60323292)
• 研究分担者: 森 琢磨 生理学研究所, 視覚情報処理研究部門, 助教 (70545798)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 睡眠覚醒 / ナルコレプシー / 病態モデルマウス / 脱力発作 / 神経脱落 / 遺伝子改変マウス / オレキシン / 視床下部

研究実績の概要

ほとんどの高次脳機能は、脳が覚醒しているときにのみ発揮される。しかし、覚醒が無数の神経活動の結果生じる極めて複雑で高度な現象のため、未だにその仕組みの解明に至っていない。視床下部に存在するオレキシン神経が脱落すると、覚醒を維持できないナルコレプシーという病気になることから、オレキシン神経細胞が覚醒に重要な役割を担っていることが判明している。そこで本研究では、丸ごとの個体を用いてオレキシン神経に対して光で神経活動を操作可能なオプトジェネティクスを適用し、オレキシン神経活動を操作し、睡眠覚醒を調節する神経回路の動作原理を解明することを試みた。また、任意の時期にオレキシン神経を特異的に脱落可能なナルコレプシーモデルマウスを作成し、オレキシン神経脱落の前後において睡眠覚醒状態がどのように変化するのかについて明らかにした。約85％のオレキシン神経が脱落することによって、睡眠覚醒調節の異常が認められた。さらに約95％のオレキシン神経が脱落することによってナルコレプシーで認められる脱力発作が観察された。オレキシン神経脱落の程度とナルコレプシー症状発現との相関が明らかになった。さらに残存するオレキシン神経数を制御することも可能であることを示した。この遺伝子改変マウスは、ヒトのナルコレプシーにより近いモデルマウスであり、今後のナルコレプシー治療薬や症状を改善する薬物の開発および評価において有用であることを示した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Modulation of water efflux through functional interaction between TRPV4 and TMEM16A/anoctamin 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayama Y, Shibasaki K, Suzuki Y, Yamanaka A, Tominaga M
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 28 ページ: 2238-2248
  • DOI: doi: 10.1096/fj.13-243436
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABAB agonism promotes sleep and reduces cataplexy in murine narcolepsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Black SW, Morairty SR, Chen TM, Leung AK, Wisor JP, Yamanaka A, Kilduff TS
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 34 ページ: 6485-6494
  • DOI: doi: 10.1523/JNEUROSCI.0080-14.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Conditional ablation of orexin/hypocretin neurons: A new mouse model for the study of narcolepsy and orexin system function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi S, Tsunematsu T, Black SW, Tominaga M, Maruyama M, Takagi K, Minokoshi Y, Sakurai T, Kilduff TS, Yamanaka A
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 34 ページ: 6495-6509
  • DOI: doi: 10.1523/JNEUROSCI.0073-14.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Optogenetic manipulation of activity and temporally-controlled cell-specific ablation reveal a role for MCH neurons in sleep/wake regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T,Ueno T, Tabuchi S, Inutsuka A,Tanaka KF, Hasuwa H, Kilduff TS, Terao A, Yamanaka A
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 34 ページ: 6896-6909
  • DOI: doi: 10.1523/JNEUROSCI.5344-13.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Optogenetic activation of dorsal raphe serotonin neurons enhances patience for future rewards. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki KW, Miyazaki K, Tanaka KF, Yamanaka A, Takahashi A, Tabuchi S, Doya K
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 24 ページ: 2033-2040
  • DOI: doi: 10.1016/j.cub.2014.07.041.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concurrent and robust regulation of feeding behaviors and metabolism by orexin neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inutsuka A, Inui A, Tabuchi S, Tsunematsu T, Lazarus M, Yamanaka A
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 85 ページ: 451-460
  • DOI: doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.06.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Optogenetic activation of serotonergic neurons enhances anxiety-like behavior in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohmura Y, Tanaka KF, Tsunematsu T, Yamanaka A,Yoshioka M
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacology 巻: 17 ページ: 1777-1783
  • DOI: doi: http://dx.doi.org/10.1017/S1461145714000637
  • 査読あり
• [学会発表] リズムと本能行動調節のメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第92回日本生理学会大会 シンポジウム：流れる時と繰り返す時間の解剖生理学
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-22
  • 招待講演
• [学会発表] オレキシンの基礎的なメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会 ランチョンセミナー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] 特定神経活動操作による神経回路機能の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘、犬束 歩、山下 哲
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会 シンポジウム「特定細胞ネットワーク活性制御システムの脳機能／脳疾患解析への応用：脳細胞のシングルセルアナリシスへの挑戦」
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] Development of new tools for multiple selected gene expression control for specific neural pathway labeling in vivo using trans synaptic Cre recombinase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A
  • 学会等名: SRI International Seminar
  • 発表場所: Menlo Park, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2015-02-13
  • 招待講演
• [学会発表] 光遺伝学を用いた精神神経薬理研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第44回日本神経精神薬理学会 教育セミナー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory mechanism of sleep/wakefulness revealed by using optogenetics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A
  • 学会等名: 16th International Conference on Retinal Proteins
  • 発表場所: Nagahama, Japan
  • 年月日: 2014-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] Neural regulatory mechanism of state transitions: wakefulness, non-REM and REM sleep. (2014)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 藤原セミナー
  • 発表場所: 伊豆
  • 年月日: 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 覚醒ーノンレム睡眠ーレム睡眠調節における視床下部メラニン凝集ホルモン産生神経の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘、犬束 歩、常松 友美
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会 シンポジウム 光遺伝学や科学遺伝学を用いた神経回路機能操作と行動制御
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-12
  • 招待講演
• [学会発表] Orexin/hypocretin and its physiological roles. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A
  • 学会等名: 5th International Symposium on the Physiology and Pharmacology of Temperature Regulation (PPTR)
  • 発表場所: Skukuza, South Africa
  • 年月日: 2014-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] Activity control or fate control of melanin concentrating hormone (MCH)-containing neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A, Tsunematsu T, Inutsuka A
  • 学会等名: Korean Association for Laboratory Animal Science 2014 International Symposium
  • 発表場所: Yeosu, Korea
  • 年月日: 2014-08-21
  • 招待講演
• [学会発表] Behavior control by activity manipulatino of hypothalamic neurons using optogenetics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A
  • 学会等名: University of Strathclyde Seminar
  • 発表場所: Glasgow, UK
  • 年月日: 2014-07-23
  • 招待講演
• [学会発表] Manipulation of neural activity and behavior control. (2014)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第37回内藤コンファレンス
  • 発表場所: ニセコ
  • 年月日: 2014-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] 睡眠覚醒調節におけるオレキシン神経の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 日本睡眠学会第39回定期学術集会 シンポジウム：オレキシンの基礎から臨床
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] Behavior Control by Activity Manipulation of Hypothalamic Neurons Using Optogenetics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A
  • 学会等名: iCeMS International Symposium
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-06-13
  • 招待講演
• [備考] Int J Neuropsychopharmacolに掲載されました
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/drof1/nr/files/kaisetsu20140523.pdf
• [備考] 常松友美の論文がJ Neurosciに掲載されました
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/drof1/nr/files/kaisetsu20140515.pdf
• [備考] 田淵紗和子の論文がJ Neurosciに掲載されました
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/drof1/nr/files/kaisetsu20140508.pdf
• [備考] 山中章弘とSRI Dr. Kilduffとの共同研究がJ Neurosciに掲載されました。
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/drof1/nr/files/kaisetsu20140508.pdf
• [備考] 名古屋大学NU Researchのハイライト論文に掲載されました
  • URL: http://www.aip.nagoya-u.ac.jp/public/nu_research_ja/highlights/detail/0001386.html