メチオニン代謝回路とエピゲノムの共役機構とそのがん化への関与

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御
• 研究課題/領域番号: 23116003
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 五十嵐 和彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00250738)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 発現制御 / 発生・分化 / プロテオーム / マイクロアレイ / 免疫学

研究実績の概要

前年度までにMATIIaおよびbについて、βはαの核移行を制御する調節サブユニットであること、そしてαのC末端領域と結合することにより核への分布を調節することを見いだしていた。本年度はこの知見をさらに掘り下げるために、αおよびβサブユニットにそれぞれ直接結合するタンパク質を酵母two hybrid法を用いて探索した。その結果、βサブユニットは核膜孔タンパク質のいくつかと直接結合する可能性を見いだした。一方、αサブユニットについては、ユビキチンE2リガーゼと相互作用することを見いだした。また前年度までに、同酵素のタンパク質量が転写後のいずれかの段階でも制御されていること、この制御は細胞内SAMレベルを感知していることを見いだしていたので、この分子機構についても検討を進めた。RNAシークエンスの結果、SAM添加3時間後にmRNA量が上昇する遺伝子はごく少数であり、この調節は極めて特異性の高いものであると考えられた。アクチノマイシンDを用いた実験により、この調節はmRNA安定性の変化によることを見いだした。そこでリポーターアッセイを用いてこの調節に関わるmRNAシス領域の同定を進め、3’非翻訳領域が関わることを見いだした。現在、この領域に結合する調節タンパク質を、RNA-タンパク質複合体の解析などにより進めている。MATIIの細胞分化における役割を明らかにするために、試験管内筋分化系を用いてMATII阻害剤（MATIも阻害するので実験結果の解釈には注視する必要あり）を用いてその効果を調べた。SAM合成は筋細胞分化において必須であることを見いだした。その分子機構に関する検討を進めていく。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Jawaharlal Nehru Center for ASR(インド)
  • 国名: インド
  • 外国機関名: Jawaharlal Nehru Center for ASR
• [雑誌論文] Multifunctional human transcriptional coactivator protein PC4 is a substrate of Aurora kinases and activates the Aurora enzymes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Dhanasekaran, K., Kumari, S., Boopathi, R., Shima, H., Swaminathan, A., Bachu, M., Ranga, U., Igarashi, K., and Kundu, T.K.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 283 ページ: 968-985
  • DOI: 10.1111/febs.13653.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The transcription factor Bach2 is phosphorylated at multiple sites in murine B cells but a single site prevents its nuclear localization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ando, R., Shima, H., Tamahara, T., Sato, Y., Watanabe-Matsui, M., Kato, H., Sax, N., Motohashi, H., Taguchi, K., Yamamoto, M., Nio, M., Maeda, T., Ochiai, K., Muto, A., and Igarashi, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 ページ: 1826-1840
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.661702.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of the Blimp-1 gene in B cells involves Bach2 and histone deacetylase 3. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Muto, A., Shima, H., Katoh, Y., Sax, N., Tajima, S., Brydun, A., Ikura, T., Yoshizawa, N., Masai, H., Hoshikawa, Y., Noda, T., Nio, M., Ochiai, K. and Igarashi, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 ページ: 6316-6330
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.713842.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] local synthesis of S-adenosylmethionine for local consumption, version 2: methylation of chromatin and beyond. (2016)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 転写代謝システム国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] Local production of S-adenosylmethionine for local consumption to promote and to regulate methylation of chromatin and beyond. (2015)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] S-アデノシルメチオニン合成酵素MAT2Aの発現は3' UTRアデニンメチル化が介するmRNA安定性により制御される (2015)
  • 著者名/発表者名: 島弘季
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] S-アデノシルメチオニンの核内産生機構とそのエピゲノム制御における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 第26回フォーラム・イン・ドージン
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] S-アデノシルメチオニン合成酵素のクロマチンRNA制御における機能と肝再生におけるクロマチン転写ネットワーク (2015)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 長崎医学会特別講演
  • 発表場所: 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2015-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] SAM合成酵素MAT2A mRNA量はメチル-6-アデノシン修飾を介して制御される (2015)
  • 著者名/発表者名: 島弘季
  • 学会等名: 転写代謝システム会議2015 at 熊本
  • 発表場所: 菊南温泉ユウベルホテル（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-06-14 – 2015-06-16
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科生物化学分野ホームページ
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/