代謝シグナルが投射されるゲノム領域の同定と転写環境調節機構の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: 生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御
• 研究課題/領域番号: 23116006
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 矢作 直也 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (60420246)
• キーワード: 転写複合体

研究概要

代謝シグナルを受けた遺伝子発現制御機構の中で、転写因子が特定のゲノムDNA配列を読み取る「目」となって作用するには、複数の核内因子とゲノム上で複合体を構成することが重要である。本研究では、in vivo Ad-luc解析法に、さらに我々が独自に開発したゲノム上の全転写因子を網羅した発現ライブラリー (TFEL：Transcription Factor Expression Library) を用いた転写複合体解析法を組み合わせ、様々なエネルギー代謝シグナルが投射されるゲノム上の領域を同定し、その領域上におけるエピゲノム情報を含めた転写環境制御機構の解明を通じて、最終的には、エネルギー貯蔵と消費のバランス制御の転写調節機構の全体像を明らかにすることを目指す。
平成23年度においては、従来より進めてきた中性脂肪合成系の転写調節カスケードの解明をさらに進め、SREBP-1cの上流のKLF15遺伝子の、さらにその上流の調節因子の探索を中心に行った。さらに、KLF15の解析と並行して、「絶食シグナル」を受けて動く経路の解析を進めた。
また上記により得られた代謝シグナル投射領域上にどのような転写因子複合体が形成されているかを我々が独自に開発したTFEL scan法という方法により解析を進めた。
さらに各複合体構成要素分子のメチル化・アセチル化などの分子修飾の状態についても探索を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

KLF15上流のcis-element解析をほぼ完了することが出来たため、順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

KLF15上流のcis-element(代謝シグナル投射領域)について、TFEL scanによる転写複合体解明を中心に進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] TFE3 regulates muscle metabolic gene expression, increases glycogen stores, and enhances insulin sensitivity in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Naka A, Iida KT, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Ishii KA, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Yahagi N, Sone H, Suzuki H, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302 ページ: E896-902
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00204.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ubiquitin ligase F-box and WD repeat domain-containing 7α (Fbw7α) causes hepatosteatosis through Kruppel-like factor 5 (KLF5)/peroxisome proliferator-activated receptor γ2 (PPARγ2) pathway but not SREBP-1c protein in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumadaki S,Karasawa T,Matsuzaka T,Ema M,Nakagawa Y,Nakakuki M,Saito R,Yahagi N,Iwasaki H,Sone H,Takekoshi K,Yatoh S,Kobayashi K,Takahashi A,Suzuki H,Takahashi S,Yamada N,Shimano H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 40835-46
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.235283
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Elovl6 deficiency ameliorates foam cell formation and reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito R,Matsuzaka T,Karasawa T,Sekiya M,Okada N,Igarashi M,Matsumori R,Ishii K,Nakagawa Y,Iwasaki H,Kobayashi K,Yatoh S,Takahashi A,Sone H,Suzuki H,Yahagi N,Yamada N,Shimano H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 1973-9
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.221663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of the pancreatic duodenal homeodomain transcription factor-1 (Pdx-1) promoter by sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c). (2011)
  • 著者名/発表者名: Amemiya-Kudo M, Oka J, Takeuchi Y, Okazaki H, Yamamoto T, Yahagi N, Matsuzaka K, Okazaki S, Osuga J, Yamada N, Murase T, Shimano H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 27902-14
  • DOI: 10.1074/jbc.M110.186221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sterol regulatory element-binding protein-1 determines plasma remnant lipoproteins and accelerates atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T,Takahashi A,Saito R,Sekiya M,Igarashi M,Iwasaki H,Miyahara S,Koyasu S,Nakagawa Y,Ishii K,Matsuzaka T,Kobayashi K,Yahagi N,Takekoshi K,Sone H,Yatoh S,Suzuki H,Yamada N,Shimano H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 1788-95
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.219659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abrogation of neutral cholesterol ester hydrolytic activity causes adrenal enlargement. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohta K,SekiyaM,UozakiH,IgarashiM,Takase S,Kumagai M,Takanashi M,Takeuchi Y,Izumida Y,Kubota M,Nishi M,Okazaki H,Iizuka Y,Yahagi N,Yagyu H,Fukayama M,Kadowaki T,Ohashi K,Ishibashi S,Osuga JI
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 404 ページ: 254-60
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.11.103
  • 査読あり
• [学会発表] 肝臓の脂質合成系におけるKLF15の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲、矢作直也、西真貴子、宝田亜矢子、升田紫、久保田みどり、泉田欣彦、山本隆史、石井清朗、松坂賢、中川嘉、位高啓史、片岡一則、永井良三、山田信博、門脇孝、島野仁
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 20111215-20111216
• [学会発表] Fatty acid synthase遺伝子の脂肪組織でのin vivoプロモーター解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西真貴子、矢作直也、武内謙憲、宝田亜矢子、松坂賢、石井清朗、中川嘉、升田紫、久保田みどり、泉田欣彦、飯塚陽子、山田信博、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 20111215-20111216
• [学会発表] 飢餓における自律神経を介した肝・脂肪代謝制御の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦、矢作直也、他
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] 脂肪細胞のインスリン抵抗性におけるp21 WAF1/CIP1の関与の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田みどり、矢作直也、武内謙憲、松坂賢、中川嘉、西真貴子、泉田欣彦、飯塚陽子、大橋健、山田信博、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] 脂肪組織におけるアデノウィルスを用いたin vivoプロモーター(in vivo Ad-luc)解析手法によるFAS(fatty acid synthase)のプロモーター解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西真貴子、矢作直也、他
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] 指先採血で測定可能なHbA1c測定機器を用いた、糖尿病早期発見の取り組み (2011)
  • 著者名/発表者名: 升田紫、矢作直也、太田啓介、熊谷真義、宝田亜矢子、武内謙憲、西真貴子、久保田みどり、高梨幹生、高瀬暁、泉田欣彦、飯塚陽子、門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] SHRのメタボリックシンドローム原因候補遺伝子(KAT-1)の欠損マウスを用いた生理的機能の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯塚陽子、大須賀淳一、喬荊、武内謙憲、高瀬暁、高梨幹生、西真貴子、久保田みどり、升田紫、熊谷真義、太田啓介、山本隆史、泉田欣彦、矢作直也、他
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] 肥満・メタボリックシンドロームの病態解明のための中性脂肪合成系の転写調節機構の研究
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 埼玉県大宮市
  • 招待講演
• [学会発表] Hepato-vagal nerve pathway switches mobilizing energy sources from carbohydrates to lipids during fasting
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦、矢作直也、武内謙憲、西真貴子、宝田亜矢子、升田紫、久保田みどり、新島旭、山田哲也、片桐秀樹、岡芳知、山田信博、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
• [学会発表] p21WAF1/CIP1 is a molecular link between obesity and insulin resistance
  • 著者名/発表者名: 久保田みどり、矢作直也、武内謙憲、井上訓之、三上素樹、石井清朗、松坂賢、中川嘉、升田紫、西真貴子、泉田欣彦、飯塚陽子、山田信博、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
• [備考] 分子エネルギー代謝学講座
  • URL: http://metab.umin.ne.jp/