クロマチン変換による代謝リプログラミングの分子基盤

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御
• 研究課題/領域番号: 23116009
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中尾 光善 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00217663)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 代謝調節 / クロマチン / 遺伝子発現 / リジン脱メチル化 / フラビン / 脂肪細胞 / 肝癌細胞

研究実績の概要

エピジェネティクス機構は、刺激の受容で行われる短期応答、そして、刺激が消失した後にも刺激を受容した記憶を維持する長期応答を通して、遺伝子制御に働いている。他方、転写不活性なクロマチンに位置する遺伝子は、刺激に対して不応になり得る。この転写環境としてのエピゲノム制御には、DNAメチル化とクロマチンの形成が関わり、代謝恒常性の維持と破綻に重要な役割を果たしている。本研究では、生命素子と転写環境の観点から、DNAおよびリジン残基のメチル化・脱メチル化によるクロマチン変換に着目した研究を行い、代謝のリプログラミングの分子基盤を解明することを目的とした。LSD1ファミリーは、ヒストンH3の4番目リジン残基の脱メチル化酵素であり、生命素子のひとつであるフラビン（FAD）がその酵素活性に不可欠である。
本研究によって、LSD1が脂肪細胞でエネルギー消費を抑制し、脂肪蓄積を促進する新規の機序を明らかにした。この成果に基づいて、27年度には、肝癌細胞においてLSD1が好気的解糖と低酸素誘導性の転写因子HIFの安定化を維持していることを報告した。LSD1阻害によって、好気的解糖からミトコンドリア呼吸にシフトすることが分かった。また、もうひとつのファミリー分子であるLSD2が、肝癌細胞で脂肪代謝に重要な役割を果たすことが判明した。エピジェネティクス機構の観点から、代謝リプログラミングと病態における新しい知見を提示し、その作動原理と生命活動における意義について解明を進めた

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Leicester大学/Cambridge大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Leicester大学/Cambridge大学
• [国際共同研究] Cologne大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Cologne大学
• [国際共同研究] 国立衛生学研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: 国立衛生学研究所
• [国際共同研究] Ningbo大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Ningbo大学
• [雑誌論文] Lysine-specific demethylase-1 contributes to malignant behavior by regulation of invasive activity and metabolic shift in esophageal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Kosumi, Y. Baba, T. Ishimoto, A. Sakamoto, K. Harada, J. Kurashige, Y. Hiyoshi, M. Iwatsuki, S. Iwagami, Y. Miyamoto, Y. Sakamoto, N. Yoshida, M. Watanabe, S. Hino, M. Nakao, and H. Baba.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 138 ページ: 428-439
  • DOI: 10.1002/ijc.29714
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HMGA2 promotes adipogenesis by activating C/EBPβ-mediated expression of PPARγ (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Xi, W. Shen, L. Ma, M. Zhao, J. Zheng, S. Bu, S. Hino, and M. Nakao.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 472 ページ: 617-623
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lysine demethylase LSD1 coordinates glycolytic and mitochondrial metabolism in hepatocellular carcinoma cells (2015)
  • 著者名/発表者名: A. Sakamoto, S. Hino, K. Nagaoka, K. Anan, R. Takase, H. Matsumori, H. Ojima, Y. Kanai, K. Arita, and M. Nakao.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 75 ページ: 1445-1456
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1560
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lysine-specific demethylase LSD2 suppresses lipid influx and metabolism in hepatic cells (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Nagaoka, S. Hino, A. Sakamoto, K. Anan, R. Takase, T. Umehara, S. Yokoyama, Y. Sasaki, and M. Nakao.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 35 ページ: 1068-1080
  • DOI: 10.1128/MCB.01404-14
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Retinoblastoma protein promotes oxidative phosphorylation through up-regulation of glycolytic genes in oncogene-induced senescent cells (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Takebayashi, H. Tanaka, S. Hino, Y. Nakatsu, T. Igata, A. Sakamoto, M. Narita, and M. Nakao.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 14 ページ: 689-697
  • DOI: 10.1111/acel.12351
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] H3K4/H3K9me3 bivalent chromatin domains targeted by lineage-specific DNA methylation pauses adipocyte differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Matsumura, R. Nakaki, T. Inagaki, A. Yoshida, Y. Kano, H. Kimura, T. Tanaka, S. Tsutsumi, M. Nakao, T. Doi, K. Fukami, T.F. Osborne, T. Kodama, H. Aburatani, and J. Sakai.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 60 ページ: 584-596
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2015.10.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] FAD依存性ヒストン脱メチル化酵素LSD1による骨格筋代謝制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 阿南浩太郎、日野信次朗、坂元顕久、長岡克弥、高瀬隆太、興梠健作、中尾光善
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会
  • 発表場所: ポートアイランド、神戸市
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic reprogramming in physiology and cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao
  • 学会等名: The 6th Hiroshima Conference and 50th Anniversary Commemoration
  • 発表場所: 広島国際会議場、広島市
  • 年月日: 2015-10-24 – 2015-10-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 環境エピゲノムによるエネルギー代謝調節と病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 2015-10-15 – 2015-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] A cluster of non-coding RNAs, Eleanors, activate the ESR1 locus in therapy-resistant breast cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao and N. Saitoh
  • 学会等名: The 40th Naito Conference on Epigenetics-From histone code to therapeutic strategy
  • 発表場所: CHÂTERAISÉ Gateaux Kingdom SAPPORO, 札幌市
  • 年月日: 2015-09-17 – 2015-09-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクス機構による代謝制御と病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善、坂元顕久、長岡克弥、日野信次朗
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京、東京
  • 年月日: 2015-04-25 – 2015-04-25
  • 招待講演
• [図書] あなたと私はどうして違う？ 体質と遺伝子のサイエンス－99.9％同じ設計図から個性と病気が生じる秘密 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 総ページ数: 221
  • 出版者: 羊土社
• [図書] ドライシンドロームの基礎と臨床（分担執筆） (2015)
  • 著者名/発表者名: 中元雅史、森山雅文、石原 宏、中尾光善
  • 総ページ数: 201
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] 熊本大学発生医学研究所
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [産業財産権] 神経変性疾患治療剤 (2016)
  • 発明者名: 谷原秀信、岩尾圭一郎、中尾光善、林秀樹、日野信次朗、 堤孝之
  • 権利者名: 熊本大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-011705
  • 出願年月日: 2016-01-25
• [学会・シンポジウム開催] International Symposium on Nuclear Structure and Epigenetics (2015)
  • 発表場所: 熊本大学発生医学研究所（熊本市）
  • 年月日: 2015-08-27 – 2015-08-27