病態時の脈管のダイナミックスを制御する脂質メディエーターの解析と治療への応用

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 生命応答を制御する脂質マシナリー
• 研究課題/領域番号: 23116102
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
• 研究分担者: 藤田 朋恵 北里大学, 医学部, 講師 (20296510)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: リンパ節転移 / がん / premetastatic niche / COX-2 / EP3 / SDF-1 / 樹状細胞 / regulatory T cell

研究実績の概要

がんのリンパ節転移は重要な予後決定因子であるが、その分子メカニズムの解明は遅れている。多くの腫瘍細胞が転移前段階(premetastatic phase)において、特定の器官に転移しやすい傾向があることが知られており、転移を助長する状況(premetastatic niche)を形成することが重要であることが血行性転移の過程で報告されている。肺がんの所属リンパ節転移モデルを作成し、肺がんリンパ節転移におけるpremetastatic nicheの形成の有無を検討し、niche形成におけるCOXおよびPGの役割を解明した。原発巣の増殖に伴い、所属リンパ節でごく早期からCOX-2が誘導され、COX-2依存性に産生されたPGE2がEP3 刺激することによりケモカインであるstromal cell derived factor (SDF)-1の発現増大がsubcapsular regionで生じSDF-1受容体を高発現する肺がん細胞をトラップすることでpremetastatic nicheを形成すること、COX-2陽性細胞は樹状細胞であり、EP3依存性にTGF-βを産生することでregulatory T cellを動員することによって腫瘍免疫を抑制して、腫瘍転移を増強させることを明らかにできた。加えて、リンパ節内にリンパ管が新生する現象も見られ、それによってさらに遠隔のリンパ節に腫瘍が転移することを増強していると考えられた 。このリンパ節内リンパ管新生にも、COX-2、PGE2-EP3 signaling依存性であることも判明した。以上のように、内因性のPGがpremetastatic niche形成の増強を介して、がんのセンチネルリンパ節転移を増強していることが明らかに出来た。COX-2阻害やEP3シグナルを遮断することが、がんのリンパ節転移を抑制する標的になることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Role of cyclooxygenase-2 in the development of interstitial fibrosis in kidneys following unilateral ureteral obstruction in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamata M, Hosono K, Fujita T, Kamata K, Majima M.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 70 ページ: 174-180
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2015.01.010.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] VEGFR1-positive macrophages facilitate liver repair and sinusoidal reconstruction after hepaticischemia/reperfusion injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo H, Ito Y, Minamino T, Eshima K, Kojo K, Okizaki S, Hirata M, Shibuya M, Watanabe M, Majima M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0105533.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical impact of lung age on postoperative readmission in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa F, Satoh Y, Iyoda A, Amano H, Kumagai Y, Majima M.
  • 雑誌名: J. Surg. Res. 巻: 193 ページ: 442-448
  • DOI: 10.1016/j.jss.2014.08.028.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostanoid induces premetastatic niche in regional lymph nodes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa F, Amano H, Eshima Y, Ito Y, Matsui Y, Hosono K, Kitasato H, Iyoda A, Iwabuchi K, Kumagai Y, Satoh Y, Narumiiya S, Majima M.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 124 ページ: 4882-4894
  • DOI: 10.1172/JCI73530.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Downregulation of the proangiogenic prostaglandin E receptor EP3 and reduced angiogenesis in a mouse model of diabetes mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oba K, Hosono K, Amano H, Okizaki S, Ito Y, Shichiri M, Majima M.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 68 ページ: 1125-1133
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2014.10.022.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppressed recruitment of alternatively activated macrophages reduces TGF-β1 and impairs wound healing in streptozotocin-induced diabetic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okizaki S, Ito Y, Hosono K, Oba K, Ohkubo H, Amano H, Shichiri M, Majima M.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 70 ページ: 317-325
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2014.10.020.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Roles of prostaglandins in regulation of plasticity of lymphatics and lymph nodes (2015)
  • 著者名/発表者名: Masataka Majima
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators (Symposium)
  • 発表場所: Keio Plaza Hotel (Shinjuku, Tokyo)
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of Arachidonic Acid Metabolites in Angiogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Masataka Majima
  • 学会等名: Gordon Research Conference; Endothelial Cell Phenotypes in Health & Disease
  • 発表場所: Girona, Spain
  • 年月日: 2014-07-06 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [図書] 標準薬理学第７版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 馬嶋正隆、監修今井正、編集飯野正光
  • 総ページ数: 674 (557-606)
  • 出版者: 医学書院
• [備考] 北里大学医学部薬理学単位ホームページ
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/pharm/