計画研究
新規パラメータ推定法であるcluster newton法について、プログラムを見直し、高速化をはかった。Cytochrome P-450阻害が機序となる薬物間相互作用について、CYP3A4について未変化体ならびに当該代謝酵素により生成する代謝物を解析に組み込むことで、代謝酵素の寄与率(fm)ならびに阻害定数（Ki値）を精度良く求めることができることを示した。CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6が関連する薬物間相互作用について、同様の解析を実施した結果、いずれの事例においても代謝物を考慮することで、Ki値の収束性は高くなり、かつ同じ阻害剤を利用した複数の臨床試験のデータを利用しても同定度の阻害定数を得ることができた。さらに、CYP2C8とCYP3A4阻害による薬物間相互作用が報告されているrepaglinideの事例について、同手法を適用した結果、単剤での薬物間相互作用の解析に結果を利用することで、CYP2C8ならびにCYP3A4それぞれの阻害薬を同時に併用した場合の予測も良好であることを明らかにした。本研究結果は、医薬品開発における薬物間相互作用解析に貢献し、臨床での医薬品適正使用ならびに安全性確保に貢献するものである。薬物の消化管吸収を適切に解析し、予測するために、生理学的薬物吸収モデルとしてトランスロケーションモデル(TLM)を構築した。TLMは単純な構造で消化管内の薬物移動、製剤の崩壊と溶解、頂端膜および基底膜での膜透過と輸送、腸管上皮細胞中での代謝、吸収に及ぼす血流量の影響をそれぞれ適切に考慮することが可能である。代表的な20薬剤についてTLMにて解析し、それぞれ臨床の観察に対応する良好な結果を得ることができた。TLMは小腸上皮細胞中でおきる輸送や代謝、血流の影響を考慮できる今までにない優れたモデルであり、今後の薬物動態研究のツールとして活用されることが期待される。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 9件)
Drug Metab Dispos
巻: 43 ページ: 590-602
10.1124/dmd.114.060038
Pharm Res
巻: 印刷中 ページ: 印刷中
