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2012 年度 実績報告書

小分子-生体システム相互作用の分子階層における統合的解析

計画研究

研究領域統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
研究課題/領域番号 23136102
研究機関京都大学

研究代表者

山下 富義  京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (30243041)

研究分担者 新島 聡  京都大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30456834)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2015-03-31
キーワード生体生命情報学 / 薬剤反応性 / 薬物動態 / テキストマイニング / 生理学的モデル / 酵素誘導
研究実績の概要

研究代表者の山下は、トランスポーター基質に関するテキストマイニング技術の開発を行った。基質認識性が極めて広いP-糖タンパク質(P-gp)を例に詳細な解析を行った結果,精度および再現率ともに約90%という高い値が得られた。抽出された6852レコードから重複を削除し,照合確認まで行った結果,334個のP-gp基質を得ることに成功した。これらのP-gp基質に関し,チトクロムP450各分子種の基質とを比較したところ,CYP3A4基質との共起確率が顕著に高く,従来示唆されてきた点が本網羅的解析により実証された。一方,分担者の新島は,化合物‐タンパク質間相互作用予測法であるCGBVS(Chemical Genomics-based Virtual Screening)モデルにおいて,9種類のリガンド-ターゲットカーネル(類似度尺度)の適用可能性を,5つのタンパク質ファミリー(GPCR,キナーゼ,核内受容体,イオンチャネル,トランスポーター)について包括的に評価した。その結果,リガンドカーネルとターゲットカーネルの組み合わせが有意に予測精度に影響を及ぼし,最適な組み合わせはファミリーごとに検討すべきとの結論が得られた。また,山下は,リファンピシンによるヒト肝細胞でのCYP3A4の発現誘導について速度論解析を行うとともに,リファンピシンおよびCYP3A4基質薬物の体内動態を生理学的速度論モデルに基づいて解析した。その結果,リファンピシンによる酵素誘導のダイナミクスに基づいてCYP3A4基質薬物の体内動態変化が精度よくシミュレートできることを明らかにした。本薬物間相互作用モデルに関し,薬物体内動態をPHMLによって,リファンピシンによるCYP3A4の発現誘導をSBMLでモデル実装し,これら記述言語の組み合わせによる連成シミュレーションが可能であることを確認した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

生体分子と化合物との相互作用に関するテキストマイニング技術を用いた情報収集は,転写因子,薬物代謝酵素,トランスポータと着実に拡がっており,ケモインフォマティックス解析を通じた分子間相互作用のモデル化も順調に進んでいる。生理学的モデルに基づく薬物の体内動態解析にも取り組み,薬物間相互作用の予測に成功するほか,本領域で開発するシミュレーション環境への実装にも着手し,情報科学者との連携も深めている。

今後の研究の推進方策

分子間相互作用に関する定量的モデルを構築することで,上位階層における生体現象との関連を明らかにする。また,小分子の体内動態を記述する標準的なフォーマットを策定することで,本ソフトウェア環境を動態研究者が簡便に使えるように整備する。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Role of inter-segmental differences in P-glycoprotein expression and activity along rat small intestine in causing double-peak phenomena of substrate plasma concentration2013

    • 著者名/発表者名
      S. Wada, T. Kano, S. Mita, Y. Idota, K. Morimoto, F. Yamashita, T. Ogihara
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      巻: 28 ページ: 98-103

    • DOI

      10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-005

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure-activity relationship modeling for predicting interactions with pregnane X receptor by recursive partitioning2012

    • 著者名/発表者名
      S. Yoshida, F. Yamashita, T. Itoh, M. Hashida
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      巻: 27 ページ: 506-512

    • DOI

      10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-159

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chemogenomic approach to comprehensive predictions of ligand-target interactions: a comparative study2012

    • 著者名/発表者名
      J.B. Brown, S. Niijima, A. Shiraishi, M. Nakatsui, Y. Okuno
    • 雑誌名

      Proceedings of IEEE International Conference on Bioinformatics and Biomedicine (BIBM 2012), Workshop on Pharmaco-informatics for Drug Discovery (PIDD 2012)

      巻: 1 ページ: 136-142

    • 査読あり
  • [学会発表] 遺伝的数式プログラミング法によるCYP3A4阻害活性予測モデルの構築2012

    • 著者名/発表者名
      藤田淳人、山下富義、橋田 充
    • 学会等名
      日本動物実験代替法学会第25回大会
    • 発表場所
      慶應義塾大学薬学部(東京都)
    • 年月日
      2012-12-07 – 2012-12-09
  • [学会発表] P-glycoprotein輸送基質に関する構造活性相関解析2012

    • 著者名/発表者名
      吉田秀哉、山下富義、尾瀬淳、前田和也、杉山雄一、橋田充
    • 学会等名
      日本動物実験代替法学会第25回大会
    • 発表場所
      慶應義塾大学薬学部(東京都)
    • 年月日
      2012-12-07 – 2012-12-09
  • [学会発表] Prediction of drug-drug interactions with rifampicin based on dynamics of induction of cytochrome P450 3A42012

    • 著者名/発表者名
      Y. Sasa, F. Yamashita, M. Hashida
    • 学会等名
      第28回Population Pharmacokinetics研究会
    • 発表場所
      臨床研究情報センター(兵庫県)
    • 年月日
      2012-09-08 – 2012-09-08
  • [学会発表] Dissecting kinase profiling data to predict activity and understand cross-reactivity of kinase inhibitors2012

    • 著者名/発表者名
      S. Niijima, A. Shiraishi, Y. Okuno
    • 学会等名
      3rd Strasbourg Summer School in Chemoinformatics
    • 発表場所
      Universite de Strasbourg (Strasbourg, France)
    • 年月日
      2012-06-25 – 2012-06-29
  • [学会発表] Chemical genomic analysis of cross-reactivity in endogenous GPCR-mediated pathways2012

    • 著者名/発表者名
      A. Shiraishi, S. Niijima, Y. Okuno
    • 学会等名
      3rd Strasbourg Summer School in Chemoinformatics
    • 発表場所
      Universite de Strasbourg (Strasbourg, France)
    • 年月日
      2012-06-25 – 2012-06-29
  • [学会発表] 再帰分割法を用いた化合物/Pregnane X receptor間相互作用に関する構造活性相関解析2012

    • 著者名/発表者名
      吉田秀哉、山下富義、橋田 充
    • 学会等名
      日本薬剤学会第27年会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県)
    • 年月日
      2012-05-24 – 2012-05-26

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公開日: 2018-02-02  

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