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2013 年度 実績報告書

小分子-生体システム相互作用の分子階層における統合的解析

計画研究

研究領域統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
研究課題/領域番号 23136102
研究機関京都大学

研究代表者

山下 富義  京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (30243041)

研究分担者 猪口 明博  関西学院大学, 理工学部, 准教授 (70452456)
研究期間 (年度) 2011-07-21 – 2015-03-31
キーワード生体生命情報学 / 薬剤反応性 / 薬物動態 / テキストマイニング / 生理学的モデル / 酵素誘導
研究概要

ヒト肝細胞における薬物代謝活性および酵素誘導には著しい個体間変動が存在する。そこで、個体間変動を考慮した拡張最小二乗法計算によりパラメータ推定を行う方法を確立した。まず、CYP3A4による代謝についての構造活性相関を明らかにするために、各種薬物の濃度依存性実験の結果を非線形混合効果モデルにより解析し、ミカエリス定数および最大代謝速度に関するモデリングを行った。一方、リファンピシンによる薬物代謝酵素誘導について総合的に解析するために、ヒト肝細胞におけるCYP3A4 mRNA発現およびその酵素活性に関する情報を数多く収集した。得られた酵素誘導ダイナミクスモデルとリファンピシンの生理学的薬物速度論モデル、さらにCYP3A4基質薬物の生理学的薬物速度論モデルをPhysioDesigner上で連成し、シミュレーションを行ったところ、13種類の異なったCYP3A4基質薬物について精度よく動態予測が可能となることが示された。また、リファンピシンによるCYP3A4誘導に関する制御因子をより詳細に明らかにするために、リファンピシンの受容体として知られるPregnane X受容体と相互作用する分子についてのテキストマイニング解析、およびヒト肝細胞にリファンピシンを作用させたときのマイクロアレイ解析を行った。その結果、HNF4alpha、C/EBPalphaなどの制御因子、およびconstitutively active receptor(CAR)とのクロストークなどの情報が得られたほか、マイクロアレイ解析によりZNF498がリファンピシンにより有意に誘導されることが明らかとなった。そこで、ZNF498発現を抑制するsiRNAを作成しHepG2細胞に作用させたところ、CYP3A4の発現が上昇し、ZNF498がCYP3A4発現に対して抑制的に働いている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

生体分子と化合物との相互作用に関するケモインフォマティックス解析や動態解析において個体間変動の問題があったが、拡張最小二乗法計算を用いた非線形混合効果モデル解析法を確立することによって多くの情報をプールして大規模に解析できるようになった。生理学的モデルに基づく薬物の体内動態解析にも取り組み,薬物間相互作用の予測に成功するほか,本領域で開発するシミュレーション環境への実装にも着手し,情報科学者との連携も深めている。

今後の研究の推進方策

小分子と生体システムとの相互作用に関してより精細なモデルを構築するために、薬物の代謝等に関わる遺伝子の発現のダイナミクスを解析する。また、小分子の体内動態を記述する標準的なフォーマットを策定することで、本ソフトウェア環境を動態研究者が簡便に使えるように整備する。さらに、心臓モデルの構築を目指す研究グループとの連携を深め、生体システムの多階層モデリングを目指す。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] ilinear Model for the Size-Dependency of the CYP3A4 Inhibitory Activity of Structurally Diverse Compounds2014

    • 著者名/発表者名
      Peter Buchwald, Fumiyoshi Yamashita
    • 雑誌名

      Molecular Informatics

      巻: 33 ページ: 8-14

    • DOI

      10.1002/minf.201300132

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Modeling of rifampicin-induced CYP3A4 activation dynamics for the prediction of clinical drug-drug interactions from in vitro data2013

    • 著者名/発表者名
      Fumiyoshi Yamashita, Yukako Sasa, Shuya Yoshida, Akihiro Hisaka, Yoshiyuki Asai, Hiroaki Kitano, Mitsuru Hashida, Hiroshi Suzuki
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e70330

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0070330

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Automated extraction of information on chemical-P-glycoprotein interactions from the literature2013

    • 著者名/発表者名
      Shuya Yoshida, Fumiyoshi Yamashita, Atsushi Ose, Kazuya Maeda, Yuichi Sugiyama, Mitsuru Hashida
    • 雑誌名

      Journal of Chemical Information and Modeling

      巻: 53 ページ: 2506-2510

    • DOI

      10.1021/ci4003188

    • 査読あり
  • [学会発表] 情報科学的アプローチによる薬物動態の予測2013

    • 著者名/発表者名
      山下富義
    • 学会等名
      第57回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      帝京大学板橋キャンパス(東京)
    • 年月日
      20131026-20131026
    • 招待講演
  • [学会発表] 多階層生体機能モデリング・シミュレーションプラットフォームを利用した酵素誘導型薬物間相互作用シミュレータの開発2013

    • 著者名/発表者名
      山下富義、笹 友香子、吉田秀哉、樋坂章博、浅井義之、北野宏明、橋田 充、鈴木洋史
    • 学会等名
      第29回Population Pharmacokinetics研究会
    • 発表場所
      慶応大学日吉キャンパス(横浜)
    • 年月日
      20131011-20131011
  • [学会発表] Impact and application of data mining in ADME researches2013

    • 著者名/発表者名
      山下富義
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第28回年会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京)
    • 年月日
      20131009-20131009
    • 招待講演
  • [学会発表] 遺伝的数式プログラミング法を用いたCYP3A4阻害活性に対する構造活性相関解析2013

    • 著者名/発表者名
      吉田秀哉、藤田淳人、山下富義、橋田 充
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第28回年会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京)
    • 年月日
      20131009-20131009
  • [学会発表] Automated information extraction and structure-activity relationship analysis of cytochrome P450 substrates2013

    • 著者名/発表者名
      Fumiyoshi Yamashita
    • 学会等名
      9th Retrometabolism Based Drug Design and Targeting Conference
    • 発表場所
      The Villas of Grand Cypress Orlando, Orlando
    • 年月日
      20130514-20130514

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公開日: 2015-05-28  

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