計画研究
本研究では、免疫の場の重要な機能として免疫応答を捉え、1)免疫細胞の動態とその制御機構を解明すると同時に、2) 新たなマルチラベリング臓器間細胞動態評価系を開発し、器官内微小環境におけるリンパ球の状態変化と器官間移動の四次元数量的解析を行うことで、リンパ器官連携の実体を明らかにすることを目的としている。本年度は以下の成果を得た。1) DOCK8がマクロファージの遊走応答に重要な役割を演じることを見いだし、その下流のシグナル伝達機構を解析した。その結果、DOCK8がLRAP35aとの会合を介して、Cdc42の活性化をアクトミオシンの動態をリンクさせ、白血球の遊走を制御していることを明らかにした。2) DOCK8がILC3の発生・分化に重要な役割を演じることを見いだし、そのメカニズムを解明すべくコンデショナルKOマウスを作製した。3) DOCK8を欠損したCD4+ T細胞ではIL-31の産生が著しく亢進することを見いだした。そのメカニズムを詳細に解析したところ、DOCK8の下流でEPAS1が作動し、IL-31産生を誘導していることを発見した。EPAS1はARNTという分子と協調して低酸素応答を制御することが知られているが，EPAS1によるIL-31の産生誘導にARNTは必要ではなく、別のSP1という分子が関与していた。一方、EPAS1は細胞質から核に移行して機能するが、DOCK8はMST1という分子を介して、EPAS1の核への移行を抑制していることを突き止めた。このことから、DOCK8の下流でEPAS1が作動し、EPAS1がIL-31産生に重要な役割を演じることが明らかになった。4) 野生型およびDOCK8を欠損したKikGRマウスを用いて、エフェクターT細胞、Treg細胞、B細胞、樹状細胞のマウス個体における挙動を詳細に解析した。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2017 2016 その他
すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 3件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 4件)
Nature Commun.
巻: 8 ページ: 13946
10.1038/ncomms13946.
J. Biol. Chem.
巻: 292 ページ: 2191-2202
10.1074/jbc.M116.736306.
J. Cell Biol.
巻: 215 ページ: 95-106
Sci. Rep.
巻: 6 ページ: 27814
doi: 10.1038/srep27814
Mol Cell Biol.
巻: 36 ページ: 1803-1817
10.1128/MCB.00067-16.
Sci Rep. 6: 35002, doi:
巻: 6 ページ: 35002
10.1038/srep35002.
J Biol Chem.
巻: 291 ページ: 3439-3454
10.1074/jbc.M115.677427.
