直鎖状ポリユビキチン鎖の選択的生成機構とその役割

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: ユビキチンネオバイオロジー：拡大するタンパク質制御システム
• 研究課題/領域番号: 24112002
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岩井 一宏 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252459)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• キーワード: 生体分子 / ユビキチン / NF-kappaB / 直鎖状ユビキチン鎖

研究実績の概要

ユビキチン修飾系は分解のみならず多様な様式でタンパク質の機能を制御する翻訳後修飾系である。細胞内には多彩なユビキチン鎖が存在し、ユビキチン鎖の種類によってタンパク質の制御様式が異なる。研究代表者は新規にユビキチンN末端のメチオニンを介して形成される直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖)を選択的に生成するLUBACユビキチンリガーゼを発見し、LUBACによるM1鎖形成が種々の刺激依存的なNF-κB活性化に関与することを報告してきた。
本研究では多様なユビキチン修飾：ユビキチンコードによる多彩な才能機能制御機構の解明の一環として、研究代表者が世界に先駆けて同定したM1鎖の生理的、病理学的役割、選択的M1鎖生成メカニズム、M1鎖生成阻害剤の免疫・アレルギー疾患治療薬としての可能性を検索している。
本年度はSHARPINを欠損したcpdmマウスとHOIL-1Lノックアウトマウスの交配実験を進め、SHARPINの欠損がより細胞を種々の刺激依存的な細胞死に高感受性にすることを明確にした。さらに、B細胞におけるLUBACの機能解析を進め、LUBACによる直鎖状ユビキチン鎖形成能が消失すると、B細胞はTLR4依存的に増殖するのではなく、細胞死が誘発されることを明確にした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の想定通り順調に研究を展開しており、中間評価でも「研究の進展は順調であり、優れた成果を上げている。今後の研究計画、経費の使用は妥当である。」との評価を頂いた。

今後の研究の推進方策

当初の計画通り遂行する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The unexpected role of polyubiquitin chains in the formation of fibrillar aggregates. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morimoto, D., Walinda, E., Fukada, H., Sou, Y. S., Kageyama, S., Hoshino, M., Fujii, T., Tsuchiya, H., Saeki, Y., Arita, K., Ariyoshi, M., Tochio, H., Iwai, K., Namba, K., Komatsu, M., Tanaka, K., Shirakawa, M.
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 6 ページ: 6116
  • DOI: 10.1038/ncomms7116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gliotoxin suppresses NF-κB activation by selectively inhibiting linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC). (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, H., Egashira, S., Saito, N., Kirisako, T., Miller, S., Sasaki, Y., Matsumoto, T., Shimonishi, M., Komatsu, T., Terai, T., Ueno, T., Hanaoka, K., Kojima, H., Okabe, T., Wakatsuki, S., Iwai, K., (corresponding author) and Nagano, T.
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 10 ページ: 675-681
  • DOI: 10.1021/cb500653y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic complementation of genetic immunodeficiency by chronic herpesvirus infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: MacDuff, D. A., Reese, T. A,, Kimmey, J. M., Weiss, L. A., Song, C., Zhang, X., Kambal, A., Duan, E., Carrero, J. A., Boisson, B., Laplantine, E., Israel, A., Picard, C., Colonna, M., Edelson, B. T., Sibley, L. D., Stallings, C. L., Casanova, J. L., Iwai, K., Virgin, H. W.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4 ページ: e04494
  • DOI: 10.7554/eLife.04494
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-γ or IFN-α ameliorates chronic proliferative dermatitis by inducing expression of linear ubiquitin chain assembly complex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamiya H, Terao M, Takiuchi T, Nakahara M, Sasaki Y, Katayama I, Yoshikawa H, and Iwai K.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 192 ページ: 3793-3804
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302308
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The linear ubiquitin assembly complex (LUBAC) is essential for NLRP3 inflammasome activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rodgers, M. A., Bowman, J., Fujita, H., Orazio, N., Shi, M., Liang, Q., Amatya, R., Kelly, T. J., Iwai, K., Ting, J., and Jung, J. U.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 211 ページ: 1333-1347
  • DOI: 10.1084/jem.20132486
  • 査読あり
• [雑誌論文] HOIL-1L Functions as the PKCζ Ubiquitin Ligase to Promote Lung Tumor Growth. (2014)
  • 著者名/発表者名: Queisser, M. A., Dada, L. A., Deiss-Yehiely, N., Angulo, M., Zhou, G., Kouri, F. M., Knab, L. M., Liu, J., Stegh, A. H., DeCamp, M. M., Budinger, G. R., Chandel, N. S., Ciechanover, A., Iwai, K., and Sznajder, J. I.
  • 雑誌名: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 巻: 190 ページ: 688-698
  • DOI: 10.1164/rccm.201403-0463OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitin chains: NF-κB signalling, cell death, and beyond. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K., Fujita, H., and Sasaki, Y.
  • 雑誌名: Nature Rev. Mol. Cell Biol. 巻: 15 ページ: 503-508
  • DOI: 10.1038/nrm3836
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin chain elongation: An intriguing strategy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K. and Tanaka, K.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 56 ページ: 189–191
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.10.009
• [学会発表] Phenotypical difference between mice lacking subunits of LUBAC ubiquitin ligase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 1st International Symposium for New Aspects of the Ubiquitin Research
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-11-10
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanism underlying linear ubiquitin-mediated NF-κB activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: Benzon Symposium Nuclear regulation by ubiquitin
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-08-18 – 2014-08-21
• [学会発表] Linear ubiquitination : a new regulator of NF-κB and cell death signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 2014 International Conference on Protein Metabolism & Diseases
  • 発表場所: Yangyang, Korea
  • 年月日: 2014-07-09 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism and regulation of linear chain-mediated NF-κB activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, H., Takiuchi, T., and Iwai, K.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conference “ Protein Modifications & Homeostasis”
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 2014-06-16 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Linear Polyubiquitination: a Crucial Regulator of NF-κB Activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: THE UEHARA MEMORIAL FOUNDATION SYMPOSIUM 2014, Innovative Medicine : Basic Research and Development.
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2014-06-14 – 2014-06-17
  • 招待講演
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: http://www.mcp.med.kyoto-u.ac.jp/