直鎖状ポリユビキチン鎖の選択的生成機構とその役割

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: ユビキチンネオバイオロジー：拡大するタンパク質制御システム
• 研究課題/領域番号: 24112002
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岩井 一宏 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• キーワード: 生体分子 / ユビキチン / NF-kappaB / 直鎖状ユビキチン鎖

研究実績の概要

ユビキチン修飾系は分解のみならず多様な様式でタンパク質の機能を制御する翻訳後修飾系である。研究代表者はユビキチンN末端のメチオニンを介して形成される直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖)を選択的に生成するLUBACユビキチンリガーゼを発見し、LUBACによるM1鎖形成が種々の刺激依存的なNF-κB活性化に関与することを報告してきた。本研究では研究代表者が世界に先駆けて同定したM1鎖の生理的、病理学的役割、選択的M1鎖生成メカニズム、M1鎖生成阻害剤の免疫・アレルギー疾患治療薬としての可能性を検索するために、以下の2点から研究を遂行した。
１．直鎖状ユビキチン鎖の生理的および病理的役割の解析 a) 研究代表者らはB細胞を用いてLUBACの直鎖状ユビキチン鎖形成能がTLR4依存的なIL-1betaの産生に関与することを見出したが、主たるインフラマソーム発現細胞であるマクロファージでもLUBAC、直鎖状ユビキチン鎖がインフラマソーム活性化に寄与することを示した。
b)　LUBACによる直鎖状ユビキチン鎖生成能の制御性T細胞における役割を解析した。LUBAC活性が完全に欠損した場合には制御性T細胞の分化、機能発現ともに完全に障害されたが、その機能が軽度残存すれば分化には影響を与えず、機能発現にのみ軽度の低下が認められることを示した。
２．直鎖状ユビキチン鎖生成におけるHOIL-1Lの役割の解析 a) 研究代表者らはHOIL-1LのUBLドメインがHOIPのRING1、IBRと結合することで直鎖状ユビキチン鎖形成に促進的に作用することを見出した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] HTLV-1 Tax induces formation of the active macromolecular IKK complex by generating Lys63- and Met1-linked hybrid polyubiquitin chains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibata, Y., Tokunaga, F., Goto, E., Komatsu, G., Gohda, J., Saeki, Y., Tanaka, K., Takahashi, H., Sawasaki, T., Inoue, S., Oshiumi, H., Seya, T., Nakano, H., Tanaka, Y., Iwai, K., and Inoue, J.I.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 13 ページ: e1006162
  • DOI: doi: 10.1371/journal.ppat.1006162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitination is involved in the pathogenesis of optineurin-associated amyotrophic lateral sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa, S., Oikawa, D., Ishii, R., Ayaki, T., Takahashi, H., Takeda, H., Ishitani, R., Kamei, K., Takeyoshi, I., Kawakami, H., Iwai, K., Hatada, I., Sawasaki, T., Ito, H., Nureki, O., and Tokunaga, F.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 ページ: 12547
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms12547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival of mature T cells depends on signaling through HOIP. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura, K., Kitamura, A., Sasaki, Y., Chung, D.H., Kagami, S., Iwai, K., and Yasutomo, K.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 ページ: 36135
  • DOI: doi: 10.1038/srep36135
  • 査読あり
• [学会発表] Pathophysiology of the atypical linear ubiquitin chain (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 学会等名: Diverse functions of Ubiquitin : Degradation, Signaling, and Beyond
  • 発表場所: Kyoto Japan
  • 年月日: 2016-12-06 – 2016-12-06
  • 国際学会